主动脉瘤的治疗用药物组合物制造技术

技术问题在于提供可以进行药物治疗的腹部主动脉瘤的治疗剂。本发明专利技术提供了以(‑)‑6‑[3‑[3‑环丙基‑3‑[(1R,2R)‑2‑羟基环己基]脲基]丙氧基]‑2(1H)‑喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的治疗剂。

Pharmaceutical composition for the treatment of aortic aneurysm

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】主动脉瘤的治疗用药物组合物
本专利技术涉及以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮((－)－6－[3－[3－シクロプロピル－3－[(1R，2R)－2－ヒドロキシシクロヘキシル]ウレイド]プロポキシ]－2(1H)－キノリノン)或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的治疗用组合物。特别涉及腹部主动脉瘤的治疗用药物组合物。
技术介绍
主动脉瘤被定义为“主动脉的一部分的壁在整个圆周或局部上(直径)扩大或突出的状态”。在此，在主动脉壁的一部分局部扩张而形成瘤的情况下或者在直径扩大为超过正常直径的1.5倍(胸部为45mm，腹部为30mm)(扩大为纺锤状或囊状)的情况下，称为“瘤(Aneurysm)”。据报道，日本每年的发病频率为每10万人口约3人，但根据日本胸外科学会的统计，主动脉瘤手术的件数有逐年增加的倾向。主动脉瘤根据其瘤壁形态、瘤存在部位、原因、瘤形状等进行分类。以瘤壁形态而言，分类为真性、假性和夹层性(解離性)主动脉瘤。以瘤存在部位而言，分类为胸部、胸腹部和腹部主动脉瘤。根据主动脉瘤的原因，将主动脉瘤分类为动脉硬化性、外伤性、炎症性、感染性和先天性主动脉瘤。此外，根据瘤形状，将主动脉瘤分类为纺锤状和囊状。腹部主动脉瘤(AbdominalAorticAneurysm；以下也称为“AAA”)是主动脉壁变得脆弱而扩大到正常直径1.5倍以上(AAA最大短径大于30mm)的疾病，据说达到破裂时的死亡率高达50％～90％。在AAA最大短径为30mm左右的情况下，AAA破裂率(％/年)大致为0％/年，但其随着直径增大而升高，据说大于70mm时可达20％～40％/年。对于破裂可能性增大的AAA的治疗方法，通过主动脉瘤切除术(人工血管置换术)或支架移植物植入术(ステントグラフト内挿術)来防止瘤破裂的外科手术是唯一的选择，药物治疗方法尚未确立。尽管据说外科手术的实施指南是AAA最大短径大于50mm或半年内扩大5mm以上(参考文献http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2011_takamoto_d.pdf)，AAA是老年人中常见的疾病，对于因全身状态而不能选择需要进行剖腹术的人工血管置换术的患者、由于主动脉瘤形态学上的制约而不能适用支架移植物的患者，无法进行治疗。因此，强烈希望开发通过预防或抑制瘤破裂等的AAA的治疗剂。不仅对于腹部主动脉瘤，强烈期望对于主动脉瘤普遍具有医学治疗有效性的治疗剂。关于AAA的治疗剂开发，已知有使用APO-E缺陷小鼠血管紧张素II持续给药(AngII)诱导模型、弹性蛋白酶诱导模型、氯化钙(CaCl2)诱导模型等动物模型的研究。然而，在确认了在这些动物模型中的有效性后，没有药物能够在进一步的临床试验中显示出有效性。结果，至今还没有一种可用于临床的治疗剂。认为上述事实也暗示了这些动物模型本身的局限性。即，虽然这些动物模型在构成血管壁的内膜、中膜、外膜中引起内膜动脉硬化和中膜外部炎症而形成动脉瘤，但以这种方式诱导的主动脉瘤不过只是构成了人AAA病理(病態)的一部分。即，不一定能忠实地反映人主动脉瘤的病理。具体而言，动脉瘤不会破裂(弹性蛋白酶诱导模型或CaCl2诱导模型)、最大短径不会持续扩大(AngII诱导模型、弹性蛋白酶诱导模型或CaCl2诱导模型)、主动脉瘤壁内没有附着壁内血栓(AngII诱导模型或CaCl2诱导模型)等与人AAA的多种差异成为问题(非专利文献1)。在现有模型中，作为能够破裂的模型有AngII诱导模型。然而，在该模型中，首先，与其说是腹部，不如说是在胸部、横膈膜正下方的主动脉上形成瘤，因此，考虑到大多数人AAA发生在肾动脉分支以下的主动脉，AngII诱导模型并没有直接模拟人AAA。此外，与主动脉的一部分的壁处于扩大(或突出)状态的人AAA不同，由于呈现主动脉壁剥离为两层并沿动脉走向成为两个腔的状态的主动脉夹层图像，因此认为在病理学上也存在差异。因此，不能说AngII诱导模型适合作为评价AAA破裂的实验模型。此外，也有在模型动物中即使抑制了所诱导的动脉瘤的扩大但也不能抑制破裂的事例(非专利文献2)，因此，若仅参照现有模型，不太可能认为通过抑制AAA扩大能够抑制AAA破裂。在这种情况下，通过人AAA的病理组织观察发现，控制主动脉壁内血流的微血管即滋养血管(vasavasorum，VV)狭窄导致AAA壁成为缺血、缺氧状态，通过引发VV循环不全、壁组织缺氧，新开发了与人AAA病理组织图像更为近似的动物模型(非专利文献3)。在该模型的主动脉瘤病理组织图像中，除了动脉壁内膜肥厚和中膜变性图像之外，还再现了在以往的动物模型中未发现的壁内血栓增加和外膜脂肪细胞增加，示出了AAA破裂与壁脂肪细胞形成之间的关联(非专利文献4)。认为通过使用在大鼠中建立的本模型(以下有时记为“主动脉壁缺氧诱导大鼠AAA模型”)，与以往的模型相比，能够更适当地评价药剂的效果。另一方面，(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮(以下有时记为“化合物1”)具有抗血小板作用、抗血栓作用和PDE3抑制作用，作为适用对象已知有脑动脉粥样硬化、脑梗塞、短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能缺失(回復型虚血性神経脱落症)等脑疾病；心肌梗塞、心绞痛等心脏病；Burger病(バージャー病)、闭塞性动脉硬化症、间歇性跛行等慢性动脉闭塞症；糖尿病性神经症、糖尿病性皮肤溃疡、糖尿病性肾病等糖尿病并发症；防止经皮冠状动脉成形术(PTCA)、定向冠状动脉粥样斑块切除术(DCA)和支架介入治疗(インターベンション処置)后的再狭窄，防止人工血管等人工脏器和肾等移植处理后的再闭塞，或者防止手术后、人工肾透析等体外循环时的血栓、栓塞的发生等的缺血性疾病等(非专利文献5、专利文献1)。然而，尚不知道化合物1对主动脉瘤的治疗(例如基于腹部主动脉瘤的破裂抑制和扩大抑制的治疗)是有效的。另外，虽实验性地报道了PDE3抑制剂西洛他唑(cilostazol)在弹性蛋白酶诱导模型大鼠中抑制AAA扩大(非专利文献6)，但该论文报道的是通过在AAA形成前预防性给予西洛他唑抑制了瘤形成和扩大，这与在AAA形成后出于治疗目的给予药剂的有效性研究的观点存在本质差异。首先，在临床上不可能对所有人预先给予药剂以预防AAA形成。此外，非专利文献6那样在预防性给药中确认了效果的药剂没有能够在人的临床研究中在动脉瘤形成后进行治疗性给药而抑制进一步扩大的药剂。此外，非专利文献6中也没有示出西洛他唑抑制AAA破裂的可能性。现有技术文献专利文献专利文献1：WO97/12869号非专利文献非专利文献1：Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2017(Mar)；37(3)：401-10非专利文献2：Atherosclerosis2010；210(1)：51-6非专利文献3：PLoSONE2015；10(8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的治疗剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170913 JP 2017-175373;20171016 JP 2017-2000931.以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)-2-羟基环己基]脲基]丙氧基]-2(1H)-喹啉酮或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的主动脉瘤的治疗剂。


2.如权利要求1所述的治疗剂，其中，主动脉瘤的治疗包括选自于由瘤的破裂抑制、瘤的扩大抑制和瘤的缩小化组成的组中的至少一种治疗。


3.以(-)-6-[3-[3-环丙基-3-[(1R,2R)...

【专利技术属性】
技术研发人员：海野直树，田中宏树，矢田达朗，井上敬介，牧之瀬勇一，金田升，
申请(专利权)人：国立大学法人浜松医科大学，兴和株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP