一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种叔丁氧羰基‑西他列汀的制备方法，包括以下步骤：以BOC‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸主原料，加入有机溶剂Ⅰ，在碱性的调节下，加入酰氯，在温度为‑20~50℃的条件下进行反应，反应时间为1~10小时，再此温度下加入3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡嗪盐酸盐，反应时间为1~10小时，再此温度下加入水搅拌结晶，过滤，干燥得到；本方法反应步骤合理.反应条件温和，副反应较少，后处理简单方便，安全环保；可以进行大规模的工业化生产：合成叔丁氧羰基‑西他列汀收率高，可以达到92%以上，成品的纯度也高可以达到99.5%以上。

Preparation of TERT butoxycarbonyl sitagliptin

【技术实现步骤摘要】
一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法
本专利技术涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法。
技术介绍
磷酸西他列汀(Sitagliptinphosphate)系美国Merck公司开发，于2006年10月通过FDA批准上市的第一个二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂，国家食品药品监督管理局已正式批准了商品名捷诺维(Januvia)在中国上市。磷酸西他列汀(Sitagliptinphosphate)其结构如附图6：(R)-(4-羰基-4-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2)-氨基甲酸叔丁酯）（简称叔丁氧羰基-西他列汀）是磷酸西他列汀的关键中间体，其结构式如附图7：磷酸西他列汀主要用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍，比格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。磷酸西他列汀治疗II型糖尿病药物一直处于热点用药之一，目前市售价格昂贵。目前文献较为常见的反应条件如图8；以上合成用到的原辅料DCC.EDC.HOBT价格高，后处理麻烦等的问题，基于上述问题需要提供一种可以解决问题的叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法。本专利技术是通过以下技术方案来实现的：一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法，包括如下步骤：以BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸主原料，加入有机溶剂Ⅰ，在碱性的调节下，加入酰氯，在温度为-20~50℃的条件下进行反应，反应时间为1~10小时，再此温度下加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，反应时间为1~10小时，再此温度下加入水搅拌结晶，过滤，干燥得到。具体反应式如图9：在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法酰氯1.05倍（摩尔比），有机碱3.3倍（摩尔比），3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐1.1倍（摩尔比）。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法反应温度-20~50℃，优选为-10~5℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法反应时间1~10℃，优选为1~2小时。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法所述中的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲基呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种。在本专利技术的实施方案中，有机溶剂Ⅰ为乙腈、四氢呋喃、二甲基呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法所述中的碱为无机碱或有机碱中的一种，所述的无机碱为无水碳酸钾，无水碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种。所述的有机碱为三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶的一种，优选为二异丙基乙胺。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法所述中的酰氯为氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、特戊酰氯、苯甲酰氯的一种，优选为特戊酰氯。本专利技术的有益效果是：本方法反应步骤合理.反应条件温和，副反应较少，后处理简单方便，安全环保；可以进行大规模的工业化生产：合成叔丁氧羰基-西他列汀收率高，可以达到92%以上，成品的纯度也高可以达到99.5%以上。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。图1为分析报告的色谱图；图2为分析报告的峰表图；图3为红外的示意图；图4为MS的示意图；图5为HNMR的示意图；图6为现有技术的反应式；图7为现有技术的反应式；图8为现有技术的反应式；图9为本专利技术的反应式。具体实施方式本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。本说明书（包括任何附加权利要求、摘要和附图）中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。在本专利技术的描述中，需要理解的是，术语“一端”、“另一端”、“外侧”、“上”、“内侧”、“水平”、“同轴”、“中央”、“端部”、“长度”、“外端”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本专利技术和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本专利技术的限制。此外，在本专利技术的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。在本专利技术中，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“套接”、“连接”、“贯穿”、“插接”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本专利技术中的具体含义。如图1、图2、图3、图4和图5所示的一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法，包括如下步骤：以BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸主原料，加入有机溶剂Ⅰ，在碱性的调节下，加入酰氯，在温度为-20~50℃的条件下进行反应，反应时间为1~10小时，再此温度下加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，反应时间为1~10小时，再此温度下加入水搅拌结晶，过滤，干燥得到。具体反应式如图9：在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法酰氯1.05倍（摩尔比），有机碱3.3倍（摩尔比），3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐1.1倍（摩尔比）。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法反应温度-20~50℃，优选为-10~5℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的制备方法反应时间1~10℃，优选为1~2小时。本专利技术中一个较佳的实施例，本专利技术提供的制备方法所述中的有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲基呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种。本专利技术中一个较佳的实施例，有机溶剂Ⅰ为乙腈、四氢呋喃、二甲基呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺的一种。本专利技术中一个较佳的实施例，本专利技术提供的制备方法所述中的碱为无机碱或有机碱中的一种，所述的无机碱为无水碳酸钾，无水碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种。所述的有机碱为三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶的一种，优选为二异丙基乙胺。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法，包括以下步骤：叔丁氧羰基-西他列汀的合成：以BOC-(R )-3-氨基-4-(2 ,4 ,5-三氟苯基)丁酸主原料，加入有机溶剂Ⅰ，在碱性的调节下，加入酰氯，在温度为-20~50℃的条件下进行反应，反应时间为1~10小时，再此温度下加入 3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，反应时间为1~10小时，再此温度下加入水搅拌结晶，过滤，干燥得到。/n

【技术特征摘要】
1.一种叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法，包括以下步骤：叔丁氧羰基-西他列汀的合成：以BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸主原料，加入有机溶剂Ⅰ，在碱性的调节下，加入酰氯，在温度为-20~50℃的条件下进行反应，反应时间为1~10小时，再此温度下加入3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐，反应时间为1~10小时，再此温度下加入水搅拌结晶，过滤，干燥得到。


2.根据权利要求1所述的叔丁氧羰基-西他列汀的制备方法，其特征在于：有机溶剂Ⅰ为乙腈、四氢呋喃、二甲基呋喃、N,N-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐斌，洪治，冯庆梅，张振华，高万泽，
申请(专利权)人：台州保灵药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33