一种五环三萜类甘草次酸衍生物及制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种五环三萜类甘草次酸衍生物，具有以下式1所示通式或式7所示结构：

A derivative of pentacyclic triterpenoid glycyrrhetinic acid and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种五环三萜类甘草次酸衍生物及制备方法与应用
本专利技术属于医药
，具体地说，涉及一种五环三萜类甘草次酸衍生物及制备方法与应用。
技术介绍
丙型肝炎病毒(hepatitisCviral，HCV)是急、慢性肝炎的重要致病因子。慢性丙肝由于发病多，早期不易发现，诊断率低、反复发作和治疗难度大等特点，若没及时处理和干预，会逐渐发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌，从而成为威胁人类健康的重要疾病，备受关注。甘草酸(glycyrrhizin，GL)具有治疗肝炎作用(RossumvTGJ.GlycyrrhizintreatmentforChronicHepatitisC[J].AlimentaryPharmacology&Therapeutics,2000,12(3):199-205.)，Matsumoto等研究报道甘草酸(glycyrrhizin，GL)可靶向于成熟的HCV病毒颗粒感染细胞后释放过程(MatsumotoY,MatsuuraT,AoyagiH,etal.AntiviralactivityofglycyrrhizinagainsthepatitisCvirusinvitro.[J].PlosOne,2013,8(7):e68992.)。18β-甘草次酸(18β-Glycyrrhetinicacid，GA)是一种来源于甘草(Glycyrrhizaglabra)的齐墩果烷型五环三萜酸，是甘草酸类药物代谢后起药理作用的主要物质(KimDH,LeeSW,HanMJ,etal.Biotransformationofglycyrrhizinto18-beta-glycyrrhetinicacid-3-O-beta-D-glucuronidebyStreptococcusLJ-22,ahumanintestinalbacterium[J].BiolPharmBull,1999,22(3):320-322.)。研究表明甘草次酸有保肝、抗炎、抗病毒(肝炎病毒、HIV、SARS等)及抗肿瘤等多种药理活性，临床上用于治疗消化道溃疡、乙型肝炎等疾病。在日本甘草酸类药物治疗慢性肝炎已有多年临床历史，其抗病毒效果已充分验证(FujisawaK,TandonBN.Therapeuticapproachtothechronicactiveliverdisease:Summaryofasatellitesymposium[J].ViralHepatitisandLiverDisease,Springer,1994:662-665.)。日本学者报道，GL、GA和3-单葡萄糖醛酸甘草次酸有抗HBV活性，认为这3种药物通过抑制HBV感染细胞HBsAg分泌来达到抗HBV作用，其中GA活性最强，且无显著细胞毒性(FujisawaK,TandonBN.Therapeuticapproachtothechronicactiveliverdisease:Summaryofasatellitesymposium[J].ViralHepatitisandLiverDisease,Springer,1994:662-665.蒲洁莹,何莉,吴思宇等,甘草属植物中三萜类化合物的抗病毒作用研究进展[J].病毒学报.2013,29(6):673-679.)。近来研究发现肝细胞表面有丰富的甘草次酸结合位点，因而甘草次酸及其衍生物能选择性地被肝细胞摄取，具有较好的肝靶向性，现已作为肝靶向药物载体使用(米雪,赵岩,杨慧.甘草次酸及其衍生物在肝靶向药物中的应用[J].天津药学。2014,26(1):41-45.)。基于甘草次酸有治疗肝炎、抗病毒和肝靶向性等优点，结合前期课题组及周敏德课题组研究发现四环三萜酸和五环三萜酸均有较好的抑制HCV病毒入侵作用(WangH,WangQ,XiaoSL,etal.Elucidationofthepharmacophoreofechinocysticacid,anewleadforblockingHCVentry[J].EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2013,64(6):160-168.QianXJ,ZhangXL,PingZ,etal.ASchisandra-DerivedCompoundSchizandronicAcidInhibitsEntryofPan-HCVGenotypesintoHumanHepatocytes[J].SciRep,2016,6:27268.)，本申请以甘草次酸为先导化合物，经氧化、成肟、重排及酯化、酰化设计合成一系列甘草次酸衍生物并进行抗HCVcc活性筛选，探究传统中药甘草中发挥抗肝炎物质，并初步探讨五环三萜类甘草次酸抗HCV构效关系。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种五环三萜类甘草次酸衍生物。本专利技术的第二个目的是提供一种所述五环三萜类甘草次酸衍生物的制备方法。本专利技术的第三个目的是提供一种所述五环三萜类甘草次酸衍生物在制备抗HCV病毒的药物中的应用。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一个方面提供了一种五环三萜类甘草次酸衍生物，具有以下式1所示通式或式7所示结构：式1中，R1为羰基、肟基、羧酸基、氢、羟基、氰基、酯基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；R2为氢、羟基、氰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基。较优选的，所述式1中，R1为羰基、肟基、羧酸基、氢、羟基、氰基、乙酯基、丙酯基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、苯基、噻吩基、吡啶基、烷基取代苯基、卤代苯基、环己基、环丙基；R2为氢、羟基、氰基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、苯基、噻吩基、吡啶基、烷基取代苯基、卤代苯基、苯并三唑基、环己基、环丙基、最优选的，所述五环三萜类甘草次酸衍生物为以下的一种：本专利技术的第二个方面提供了一种所述五环三萜类甘草次酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：将摩尔比为(1.01～2):1(优选为1.15:1)的GA、PCC(氯铬酸吡啶)溶于二氯甲烷中，室温搅拌反应，柱层析提纯，得到化合物2；将摩尔比为1:(2～4)(优选为1:3)的化合物2、NH2OH·HCl溶于无水吡啶中，室温搅拌反应，反应液用冰水淬灭，析出大量白色固体，抽滤，重结晶，得到化合物3；将摩尔比为1:(2～4):(2～4)(优选为1:2:3)的化合物2、NaHCO3、m-CPBA溶于无水二氯甲烷中，室温搅拌反应，蒸除溶剂，继续放置过夜反应，柱层析提纯，得到化合物7；将GA溶于吡啶中，滴加过量的酸酐，滴毕加热回流反应，反应液用冰水淬灭，抽滤，重结晶，得到化合物4；所述酸酐为乙酸酐、丙酸酐。将GA溶于醇中，滴加过量的浓盐酸或浓硫酸，加热回流反应，反应液用冰水淬灭，抽滤，重结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种五环三萜类甘草次酸衍生物，其特征在于，具有以下式1所示通式或式7所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种五环三萜类甘草次酸衍生物，其特征在于，具有以下式1所示通式或式7所示结构：



式1中，R1为羰基、肟基、羧酸基、氢、羟基、氰基、酯基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R2为氢、羟基、氰基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基。


2.根据权利要求1所述的五环三萜类甘草次酸衍生物，其特征在于，所述式1中，R1为羰基、肟基、羧酸基、氢、羟基、氰基、乙酯基、丙酯基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、苯基、噻吩基、吡啶基、烷基取代苯基、卤代苯基、环己基、环丙基；
R2为氢、羟基、氰基、C1～10烷基、C1～10烷氧基、苯基、噻吩基、吡啶基、烷基取代苯基、卤代苯基、苯并三唑基、环己基、环丙基、


3.根据权利要求2所述的五环三萜类甘草次酸衍生物，其特征在于，所述五环三萜类甘草次酸衍生物为以下的一种：











4.一种权利要求1至3任一项所述的五环三萜类甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：



将摩尔比为(1.01～2):1的GA、PCC溶于二氯甲烷中，室温搅拌反应，柱层析提纯，得到化合物2；
将摩尔比为1:(2～4)的化合物2、NH2OH·HCl溶于无水吡啶中，室温搅拌反应，反应液用冰水淬灭，析出大量白色固体，抽滤，重结晶，得到化合物3；
将摩尔比为1:(2～4):(2～4)的化合物2、NaHCO3、m-CPBA溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：金永生，乔丽名，张开霞，钱汐晶，蔡孟成，董家潇，王瀚萱，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31