本发明专利技术提供一种与人VISTA特异结合的分离的单克隆抗体及其抗原结合部分。还提供编码该抗体或其抗原结合部分的核酸分子，以及用于表达该抗体或其抗原结合部分的表达载体、宿主细胞和方法。本发明专利技术还提供包含该抗体或其抗原结合部分的双特异性分子和药物组合物，以及使用本发明专利技术抗体或其抗原结合部分的治疗方法。
Antibody binding to Vista and its application
【技术实现步骤摘要】
结合VISTA的抗体及其用途
本专利技术涉及一种与人VISTA特异结合的抗体及其抗原结合部分，及其制备和用途，尤其是其在治疗与VISTA相关疾病中的用途，例如在治疗癌症和感染性疾病中的用途。
技术介绍
作为B7家族的一员，T细胞活化V结构域Ig抑制蛋白(VISTA)，又称为PD-1H、DD1α、c10orf54、Gi24、Dies1和B7-H5，在T细胞应答的调控中起重要作用(NowakE.C.etal.，(2017)ImmunolRev.276(1)：66-79)。VISTA是I类跨膜蛋白，在造血细胞、抗原提呈细胞和T细胞等表面表达，VISTA的胞外结构域与PD-L1存在一定的同源性(LinesJ.L.etal.，(2014)MicroenvironmentandImmunology.74(7)：1924-32)。当在抗原提呈细胞表面表达时，VISTA作为共抑制配体，与T细胞表面的共刺激受体结合，抑制T细胞应答。同时，另有研究称VISTA作为共抑制受体在CD4+T细胞表面表达(FliesD.B.etal.，(2014)JClinInvest.124(5)：1966-1975)。在VISTA-Ig融合蛋白的存在下经抗CD3抗体刺激的CD4+CD8+T细胞增殖较慢，且生成的IFNγ和IL-2量减少(LinesJ.L.etal.，(2014)同上；WangL.etal.，(2011)JExpMed.208(3)：577-592)。从感染LP-BM5逆转录病毒的小鼠中分离出的髓样抑制细胞(MDSC)被证明以VISTA依赖的方式抑制B细胞增殖(GreenK.A.etal.，(2015)JVirol.89(18)：9693-9698)。此外，在天然不表达VISTA的MCA105纤维肉瘤上进行VISTA过表达，会显著地增加肿瘤生长(WangL.etal.，(2011)同上)。VISTA在肿瘤微环境(TME)中高表达于例如单核髓样抑制细胞(M-MDSC)和调节性T细胞(Treg)，VISTA抗体单一疗法可以通过减少MDSC和肿瘤特异性Treg的数量来改变TME的抑制特性(MercierI.L.etal.，(2014)MicroenvironmentandImmunology.74(7)：1933-44)。还有研究显示，在很多实体瘤模型(包括B16/OVA黑色素瘤、B16/BL6黑色素瘤、MB49膀胱癌、和PTEN/BRAF诱导性黑色素瘤，不论免疫原性状态或来源如何)中，阻断性VISTA单抗的单一疗法显著减少肿瘤生长(MercierI.L.etal.，(2014)CancerRes.74(7)：1933-1944)。由于在动物模型中得到的鼓舞人心的结果，有两种VISTA抗体JNJ-61610588和JNJ-63723283(Janssen)在患有晚期实体瘤，例如非小细胞肺癌，的患者中开展了I/II期临床试验(NCT02671955：Astudyofsafety，pharmacokinetics，pharmacodynamicsofJNJ-61610588inparticipantswithadvancedcancer；CalvoE.etal.，(2018)ClinicalOncology36(5-suppl)：58)。在另一个正在开展的临床试验中，对晚期肿瘤和白血病患者施用对VISTA、PD-L1和PD-L2通路起拮抗作用的小分子CA-170(Curis)(NCT02812875：AstudyofCA-170(oralPD-L1，PD-L2andVISTAcheckpointantagonist)inpatientswithadvancedtumorsandlymphomas)。VISTA抗体与靶向CTLA-4、PD-1或其他免疫检查点负性调节物的药物的联合疗法也被大量讨论和研究(DengJ.etal.，(2016)JImmunotherCancer.4：86；KondoY.etal.，(2015)JImmunol.194(1suppl)：69.32；KondoY.etal.，(2016)OralOncol.57：54-60)。领域内仍需要更多具有改善的药物特征的VISTA抗体。
技术实现思路
本专利技术提供一种分离的单克隆抗体，例如，与VISTA(例如，人VISTA和猴VISTA)结合的鼠源、人源、嵌合或人源化的单克隆抗体，或其抗原结合部分。本专利技术的抗体或其抗原结合部分可以用于多种应用，包括检测VISTA蛋白，治疗或预防VISTA相关疾病，例如癌症和感染性疾病。因此，在一个方面，本专利技术涉及一种分离的单克隆抗体(例如，人源化抗体)、或其抗原结合部分，含有重链可变区，该重链可变区含有CDR1区、CDR2区和CDR3区，其中，CDR1区、CDR2区和CDR3区分别包含SEQIDNOs：1、2和3的氨基酸序列，或分别包含与这些序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％或99％同一性的氨基酸序列，其中该抗体或其抗原结合部分能够与VISTA结合。在一个方面，本专利技术的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分包含重链可变区，其包含SEQIDNOs：7-10中任一氨基酸序列，或包含任一与这些序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％或99％同一性的氨基酸序列，其中该抗体或其抗原结合部分能够与VISTA结合。在一个方面，本专利技术的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分含有轻链可变区，该轻链可变区含有CDR1区、CDR2区和CDR3区，其中，CDR1区、CDR2区和CDR3区分别包含SEQIDNOs：4、5和6的氨基酸序列，或分别包含与这些序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％或99％同一性的氨基酸序列，其中该抗体或其抗原结合部分能够与VISTA结合。在一个方面，本专利技术的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分包含轻链可变区，其包含SEQIDNOs：11-14中任一氨基酸序列，或包含任一与这些序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％或99％同一性的氨基酸序列，其中该抗体或其抗原结合部分能够与VISTA结合。在一个方面，本专利技术的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，各包含CDR1区、CDR2区和CDR3区，其中重链可变区CDR1区、CDR2区和CDR3区，轻链可变区CDR1区、CDR2区和CDR3区分别包含SEQIDNOs：1、2、3、4、5和6的氨基酸序列，或分别包含与这些序列具有至少80％、85％、90％、95％、98％或99％同一性的氨基酸序列，其中该抗体或其抗原结合部分能够与VISTA结合。在一个实施方式中，本专利技术的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区和轻链可变区分别包含(1)SEQIDNOs：7和11；(2)SEQIDNOs：8和12；(3)SEQIDNOs：9和13；(4)SEQIDNOs：9和14；(5)SEQIDNOs：10和13；或(6)SEQIDNOs：10和14的氨基酸序列，或分别包含与这些序列具有至少本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种分离的单克隆抗体，或其抗原结合部分，包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含CDR1区、CDR2区和CDR3区，该轻链可变区包含CDR1区、CDR2区和CDR3区，其中该重链CDR1区、CDR2区、CDR3区，和轻链CDR1区、CDR2区、CDR3区分别包含SEQ ID NOs：1、2、3、4、5和6所示的氨基酸序列，其中该抗体或其抗原结合部分能够与T细胞活化V结构域Ig抑制蛋白(VISTA)结合。/n
【技术特征摘要】
20190815 US 16/541,1931.一种分离的单克隆抗体，或其抗原结合部分，包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含CDR1区、CDR2区和CDR3区，该轻链可变区包含CDR1区、CDR2区和CDR3区，其中该重链CDR1区、CDR2区、CDR3区，和轻链CDR1区、CDR2区、CDR3区分别包含SEQIDNOs：1、2、3、4、5和6所示的氨基酸序列，其中该抗体或其抗原结合部分能够与T细胞活化V结构域Ig抑制蛋白(VISTA)结合。
2.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区包含SEQIDNOs：7-10中任一所示的氨基酸序列。
3.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中，所述轻链可变区包含SEQIDNOs：11-14中任一所示的氨基酸序列。
4.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述重链可变区和所述轻链可变区分别包含(1)SEQIDNos：7和11；(2)SEQIDNos：8和12；(3)SEQIDNos：9和13；(4)SEQIDNos：9和14；(5)SEQIDNos：10和13；或(6)SEQIDNos：10和14所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，还包含与重链可变区连接的重链恒定区、和/或与轻链可变区连接的轻链恒定区，其中所述重链恒定区包含SEQIDNOs：15的氨基酸序列，所述轻链恒定区包含SEQIDNOs：16的氨基酸序列。
6.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗...
【专利技术属性】
技术研发人员：胡稳奇，李江美，李锋，
申请(专利权)人：北京天广实生物技术股份有限公司，北京华放天实生物制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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