本发明专利技术涉及聚合物纳米颗粒，其用于处理前列腺癌用多种天然来源的物质的联合给药。具体地，本发明专利技术涉及基于聚(ε‑己内酯)和聚(D,L‑乳酸‑共‑羟基乙酸)‑聚(乙二醇)的共混物的纳米颗粒，其负载有合适量的白藜芦醇和南蛇藤醇。本发明专利技术还涉及负载有白藜芦醇和南蛇藤醇的所述聚合物纳米颗粒的制备及其在前列腺癌处理中用于输送所述活性物质的用途。
Polymer nanoparticles containing natural bioactive substances trans resveratrol (RSV) and celastrol (CL), their preparation and application in the treatment of prostate cancer
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包封天然生物活性物质反式-白藜芦醇(RSV)和南蛇藤醇(CL)的组合的聚合物纳米颗粒、制备方法和其在处理前列腺癌中的用途
本专利技术涉及聚合物纳米颗粒，其用于处理前列腺癌用多种天然来源的物质的联合给药。具体地，本专利技术涉及基于聚(ε-己内酯)(PCL)和聚(D,L-乳酸-共-羟基乙酸)-聚(乙二醇)(PLGA-PEG)的共混物的纳米颗粒，其负载有合适量的白藜芦醇和南蛇藤醇。本专利技术还涉及负载有白藜芦醇和南蛇藤醇的所述聚合物纳米颗粒的制备及其在前列腺癌处理中用于输送所述活性物质的用途。
技术介绍
虽然几种天然存在的物质对不同类型的癌症具有有希望的药理活性，但是它们的功效经常受到一系列限制的严重限制，例如由于它们的结构不稳定性、差的溶解性、无效率的全身释放、差的生物利用度和/或当原样给药时的内在毒性。为了弥补这些限制，几项研究针对合适的体系(特别是纳米体系)的确定，以便最合适地输送这些物质。例如，人们已经研究了基于不同聚合物材料如PLGA(聚乳酸-共-羟基乙酸)、纤维素衍生物、树枝状大分子、环糊精的纳米颗粒，以增加姜黄素对前列腺癌细胞的细胞毒活性(ThangapazhamR.L.等，基于纳米技术的载体用于在前列腺癌细胞中递送姜黄素的评价，InternationalJournalofOncology,2008；32(5):1119-1123)。最近，Sanna和合作者提出了一种由聚己内酯和PLGA-PEG的混合物组成的聚合物纳米体系，用于白藜芦醇在几种前列腺癌细胞系上的控制释放(SannaV.等，用于前列腺癌治疗的负载有白藜芦醇的聚(ε-己内酯)和聚(D,L-乳酸-共-羟基乙酸)-聚乙二醇混合物基纳米颗粒，Mol.Pharm.,2013年10月7日；10(10)：3871-81)。最近，Sanna和合作者提出了一种基于聚己内酯的聚合物纳米体系，用于南蛇藤醇在几种前列腺癌细胞系上的控制释放(SannaV.等，用于前列腺癌处理的天然三萜化合物南蛇藤醇的纳米包封，Int.J.Nanomedicine,2015年10月30日；10:6835-6846)。不久以前，在新出现的癌症处理策略中，人们非常关注一种或多种合成化学治疗剂与具有化学预防活性的天然来源分子的组合，目的是与常规方案中使用的单一疗法相比能够确保更好的治疗功效和减少副作用。此外，希望组合不同抗癌分子和天然化学预防剂的可能性能够提供防止癌细胞产生耐药现象的优点，癌细胞产生耐药现象代表了目前使用的疗法的限制。然而，尽管天然来源的不同分子显示出对抗前列腺癌的令人感兴趣的化学预防活性以及使用合成分子与天然分子的组合所观察到的不同类型癌症的处理效果的改善，它们的治疗应用仍然是相当有限的。就本专利技术人所知，迄今为止为了获得抗癌活性的提高和/或通常改善所研究的组合疗法主要在于使用天然分子与合成化学治疗剂的组合。相反，没有已知的出版物和/或专利描述负载有至少两种或更多种天然来源的不同分子的聚合物纳米颗粒的单一体系的制备，所述天然来源的不同分子具有抗增殖/抗癌活性，特别是用于处理(预防和/或治疗)前列腺癌。技术问题因此，本领域的技术人员强烈感觉到需要具有用于输送和释放(可能以受控方式)几种天然化合物的组合的新体系，所述天然化合物具有有效的细胞毒活性，特别是对抗前列腺癌细胞，所述新体系能够发挥化学预防/抗癌作用并获得所用生物活性分子活性的显著提高和/或一般改善以及癌症患者生活质量的改善。本专利技术的目的是提供对上述技术问题的适当响应。专利技术概述本专利技术人现已出乎意料地发现，结合/包封在合适的聚合物纳米颗粒单元体系中的至少两种完全天然来源的分子—一种具有公认的化学预防活性而另一种具有更显著的细胞毒性作用—的合适组合允许提高所述组合相对于单一分子(二者均被认为是原样的并且单独包封在纳米体系中)的抗癌活性的抗癌活性并显著改善对前列腺癌细胞系的抗增殖作用，具有预防和/或限制不希望的毒性和/或全系统效应的诱导的潜力，从而证明能够对上面强调的技术问题给出合适的相应。因此，本专利技术的一个目的是负载有反式-白藜芦醇(下文称为RSV(作为首字母缩写词))和南蛇藤醇(下文称为CL(作为首字母缩写词))的组合的、基于聚(ε-己内酯)(下文称为PCL(作为首字母缩写词))和聚(D,L-乳酸-共-羟基乙酸)-聚(乙二醇)缀合物(下文称为PLGA-PEG-COOH(作为首字母缩写词))的共混物的生物相容性聚合物纳米颗粒(下文称为NP(作为首字母缩写词))，如在所附的独立权利要求中阐述的。本专利技术的另一个目的是包含上述聚合物纳米颗粒的药物组合物，如在所附的独立权利要求中阐述的。本专利技术的另一个目的是制备上面提及的所述聚合物纳米颗粒的方法，如在所附的独立权利要求中阐述的。本专利技术的另一个目的是上面提及的所述聚合物纳米颗粒用于处理前列腺癌的用途，如在所附的独立权利要求中阐述的。在所附的从属权利要求中阐述了本专利技术的优选实施方案。在以下说明书中显示的本专利技术优选实施方案仅通过本专利技术广泛应用范围的非限制性实例进行描述，这对本领域技术人员来说是显而易见的。附图简要说明下面将通过举例说明本专利技术的一些优选实施方案来利用实例描述本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术的范围。为此，为了更好地突出本专利技术的聚合物纳米颗粒的潜力和特性，还将参考附图1。图1显示了测试的前列腺癌细胞系(C-42细胞(a和b)；DU-145细胞(c和d)；和PC-3细胞(e和f))的生存能力之间的比较，它们分别使用以下物质处理72小时：仅不同剂量(20、30和40μM)的RSV；仅不同剂量(0.250、0.375和0.5μM)的CL；不同剂量的RSV+CL组合(20μM的RSV+0.25μM的CL，30μM的RSV+0.375μM的CL，和40μM的RSV+0.5μM的CL)；以及未负载的NP(空)，仅负载有RSV的NP，仅负载有CL的NP，和负载有RSV+CL组合的NP，剂量与上述剂量相同(n＝3或5)。专利技术的详细描述前言反式-白藜芦醇或反式-3,5,4'-三羟基-1,2-二苯乙烯(RSV)是一种非类黄酮多酚，主要从虎杖(PolygonumCuspidatum，一种属于蓼科的多年生草本植物)的根中提取，且通常还包含在一些水果如红葡萄、黑莓、蓝莓、覆盆子和花生中。这种广泛用于传统中药、由植物响应气候压力和防御病原体如细菌或真菌而产生的植物抗毒素，因其抗氧化、抗衰老、抗感染和在心血管和神经病学水平的保护作用而闻名。一些体外和体内研究已经显示了RSV作为预防剂的有效性，其中前列腺癌的形成和进展显著减少。广泛用于传统中药的南蛇藤醇(CL)是从雷公藤(Tripterygiumwilfordii)植物根部的树皮中提取的三萜化合物，其已经显示出治疗慢性炎症、自身免疫疾病和神经退行性疾病的令人感兴趣的活性。体外和体内研究显示，用CL处理导致PC-3(雄激素受体或AR阴性)和LNCaP(AR阳性)前列腺癌细胞中蛋白本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于天然活性物质反式-白藜芦醇(RSV)和南蛇藤醇(CL)的受控共同释放的生物相容性聚合物纳米颗粒(NP)，其至少包含：/n-聚(ε-己内酯)(PCL)和聚(D,L-乳酸-共-羟基乙酸)-聚(乙二醇)缀合共聚物(PLGA-PEG-COOH)的生物相容性聚合物共混物；和/n-有效量的反式-白藜芦醇(RSV)和南蛇藤醇(CL)的混合物。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170210 IT 1020170000151781.用于天然活性物质反式-白藜芦醇(RSV)和南蛇藤醇(CL)的受控共同释放的生物相容性聚合物纳米颗粒(NP)，其至少包含：
-聚(ε-己内酯)(PCL)和聚(D,L-乳酸-共-羟基乙酸)-聚(乙二醇)缀合共聚物(PLGA-PEG-COOH)的生物相容性聚合物共混物；和
-有效量的反式-白藜芦醇(RSV)和南蛇藤醇(CL)的混合物。
2.权利要求1所述的纳米颗粒，其还包含或不包含有效量的表面活性剂。
3.权利要求1或2所述的纳米颗粒，其中在所述聚合物共混物中，所述两种组分聚合物以3：0.5至0.5：1范围内的相互质量比PCL：PLGA-PEG-COOH存在。
4.前述权利要求中任一项所述的纳米颗粒，其中在所述两种活性成分的所述混合物中，
-RSV以5μM至50μM的浓度存在，并且
-CL以0.050μM至5.000μM的浓度存在。
5.前述权利要求中任一项所述的纳米颗粒，其中所述表面活性剂选自由泊洛沙姆、F-127、多山梨醇酯、80、聚乙烯醇、PVA组成的组；所述表面活性剂以相对于水性溶剂计0％至2.0％重量的浓度存在于水溶液中。
6.前述权利要求中任一项所述的纳米颗粒，其特征在于球形和50nm至350nm的平均流体动力学直径。
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【专利技术属性】
技术研发人员：V·桑纳，M·塞奇，I·A·斯蒂奎，H·穆赫塔尔，
申请(专利权)人：萨萨里大学，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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