一种抗凝药物达比加群酯及其类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种抗凝药物达比加群酯及其类似物的制备方法。首先以3‑[(3‑氨基‑4‑甲基氨基苯甲酰)吡啶‑2‑基氨基]丙酸乙酯(DGM1)和2‑(4‑氰基苯基氨基)乙酸异丙酯(DGM2)为反应起始原料，在碱试剂和缩合剂作用下对接反应制备得到中间体DG1；中间体DG1在醇类溶剂中反应生产亚胺酯，再经酸催化和氨反应制备得到甲脒化合物；中间体DG2在碱试剂作用下，与氯甲酸正己酯反应，脱去一分子水形成酰胺键，制备得到达比加群酯；再以达比加群酯及其中间体DG2为原料，制备出达比加群酯类似物DG‑D1～DG‑D4。本发明专利技术中所涉及的达比加群酯及其类似物的制备合成路线简短易行，操作简便，产品得率高，更加适合于大规模工业化生产。

Preparation of dabigatran ester and its analogues

【技术实现步骤摘要】
一种抗凝药物达比加群酯及其类似物的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种抗凝药物达比加群酯及其类似物的制备方法。
技术介绍
达比加群酯(DabigatranEtexilate)由德国勃林格殷格翰公司研发，于2008年4月在德国和英国率先上市。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是Dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的Dabigatran。Dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。Dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。主要针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。达比加群酯类似物是与达比加群酯具有相同或类似的母核结构的化合物，在药物活性上可能具有一定的相似性，达比加群酯类似物的制备可为类似结构的药物活性提供帮助，进一步扩大应用研究。同时达比加群酯类似物可能为达比加群酯的杂质，为达比加群酯的质量研究提供进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种达比加群酯及其类似物的制备方法，其特征在于，达比加群酯DG的具体合成路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯及其类似物的制备方法，其特征在于，达比加群酯DG的具体合成路线如下：



类似物DG-D1合成路线为：



类似物DG-D2合成路线为：



类似物DG-D3合成路线为：



类似物DG-D4合成路线为：





2.如权利要求1所述的一种达比加群酯及其类似物的制备方法，其特征在于，具体合成步骤为：
(1)中间体DG1的制备：以DGM1和DGM2为反应起始原料，在碱试剂和缩合剂作用下对接反应制备得到中间体DG1；
(2)中间体DG2的制备：中间体DG1在醇类溶剂中反应生产亚胺酯，再经酸催化和氨反应制备得到甲脒化合物；
(3)DG的制备：中间体DG2在碱试剂作用下，与氯甲酸正己酯反应，脱去一分子水形成酰胺键，制备得到达比加群酯；
(4)类似物DG-D1的制备：中间体DG2在碱试剂作用下，与氯甲酸异己酯反应，脱去一分子水形成酰胺键，制备得到类似物DG-D1；
(5)类似物DG-D2的制备：中间体DG2在碱试剂作用下，与2分子氯甲酸正己酯反应，脱去两分子水形成双酰胺键，制备得到类似物DG-D2；
(6)类似物DG-D3的制备：DG在季铵盐催化下，加热反应，脒基转变为酰胺键，制备得到类似物DG-D3。


3.如权利要求2所述的一种达比加群酯及其类似物的制备方法，其特征在于，步骤1中，DGM1、DGM2和缩合剂的投料摩尔比为1:1.05:1.5～1:1.5:2.5，DGM1和碱试剂的投料摩尔比为1:2.0～1:3.0；步骤2中，DG1与酸试剂的投料摩尔比为1:5.0～1:8.0；步骤3中，DG2与氯甲酸正己酯的投料摩尔比为1:1.1～1:1.5；步骤4中，DG2与氯甲酸异己酯的投料摩尔比为1:1.1～1:1.5；步骤5中，DG2与氯甲酸正己酯的投料摩尔比为1:2.1～1:3.0。


4.如权利要求2所述的一种达比加群酯及其类似物的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：李泽标，顾文超，张庆海，丁红萍，林燕峰，
申请(专利权)人：南通常佑药业科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32