以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种以9‑醛基‑10‑嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用。该所述铜配合物的合成方法为：取9‑醛基‑10‑(4’,6’‑二甲基嘧啶)蒽腙和氯化铜在极性溶剂中于加热条件下反应，即得。申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。其中，所述的以9‑醛基‑10‑嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物和9‑醛基‑10‑(4’,6’‑二甲基嘧啶)蒽腙的结构分别如下述式(I)和式(II)所示：

Copper (II) complex with 9-aldehyde-10-azoxyanthrazone as ligand and its synthesis and Application

【技术实现步骤摘要】
以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用，属于医药

技术介绍
蒽环类抗癌药物一般是指以蒽醌为结构基础的一系列天然抗肿瘤抗生素及其衍生物，如柔红霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)等。这类抗肿瘤抗生素目前已成功应用于临床抗肿瘤治疗，疗效显著，同时在CEF、AC和CAF等联合化疗方案中也占有很重要的地位，尤其对白血病、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等疗效显著。在构筑配合物时，本领域的研究人员公认通过使用具有生物活性的配体来参与构筑是实现合成多功能化合物的有效方法，如此建构目标产物能理想地使金属中心和配体之间产生协同效应。目前尚未见有以活性不显著的9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙为配体与过渡金属离子-铜(II)配位得到具有显著生物活性的双核铜(II)配合物的相关报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种结构新颖且对多种肿瘤细胞具有显著生物活性的以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法和应用。本专利技术所述的以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物具体是以9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙为配体的铜(II)配合物，其具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：本专利技术还提供上述化合物的合成方法，具体为：取下述式(II)所示化合物和氯化铜置于极性溶剂中，于加热条件下反应，得到目标化合物；本专利技术所述合成方法中，所述的极性溶剂优选为甲醇和/或乙醇，或者是选自甲醇和乙醇中的一种或两种与二氯甲烷的组合。当极性溶剂为醇类溶剂(甲醇和/或乙醇)与二氯甲烷的组合时，醇类溶剂与二氯甲烷的体积比优选为1：1～8：1。所述极性溶剂的用量通常以能够溶解参加反应的全部原料为宜，具体地，以0.10～0.30mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为2～10mL。本专利技术所述合成方法中，所述反应优选是大于或等于40℃的条件下进行，通常是反应在40～80℃的条件下进行。当反应在40～80℃条件下进行时，反应的时间通常控制在36～100h。本专利技术所述合成方法中，式(II)所示化合物和氯化铜的摩尔比为化学计量比，在实际的操作过程中，氯化铜的用量可相对过量一些。其中所述的氯化铜可以是无水氯化铜或者是二水合氯化铜。所述的式(II)所示化合物为9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙，优选按下述方法进行制备：1)取9,10-蒽二甲醛和2-肼基-4,6-二甲基嘧啶在有机溶剂中进行醛胺缩合反应，所得反应液过滤，收集滤饼，得到混合产物；2)所得混合产物上硅胶柱层析，薄层层析跟踪检测，收集含有目的成分的洗脱液，浓缩、干燥，即得。上述式(II)所示化合物制备方法的步骤1)中，所述9,10-蒽二甲醛和2-肼基-4,6-二甲基嘧啶的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中通常选取两者摩尔比为1：1～3。所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇，有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜。醛胺缩合反应优选是在加热条件下进行，更优选是在50～100℃条件下回流反应，反应是否完全采用薄层层析跟踪监测。在上述限定条件下反应至完全大约需要5～12h。上述式(II)所示化合物制备方法的步骤2)中，在混合产物上硅胶柱层析时，用石油醚与选自二氯甲烷和氯仿中的一种组成的混合溶剂进行洗脱。在混合溶剂的组成中，石油醚与二氯甲烷或氯仿的体积比优选为4：1～1：8，更优选为1：1～7。本专利技术还包括上述以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术进一步包括一种药物组合物，含有治疗上有效剂量的上述以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物或其药学上可接受的盐。与现有技术相比，本专利技术提供了一种结构新颖的以9-醛基-10-嘧蒽腙为配体的铜(II)配合物及其合成方法，申请人的试验结果表明，该配合物对多种肿瘤细胞株具有显著的抗增殖作用，其活性与配体(配体无显著活性)相比获得极为显著地提高，同时活性也显著高于顺铂，有望开发成抗肿瘤药物。附图说明图1为本专利技术实施例4制得的最终产物的的晶体结构图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述，以更好地理解本专利技术的内容，但本专利技术并不限于以下实施例。实施例1：式(II)所示化合物(即9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙，以下也简称为配体)的制备1)取5.0mmol的9,10-蒽二甲醛和6.5mmol的2-肼基-4,6-二甲基嘧啶溶于100mL的甲醇中，65℃条件下回流反应，并用TLC跟踪检测至反应完全(约8h)，停止反应，将反应液趁热过滤，所得固体真空干燥10h，得到混合产物，产率85％；2)将所得混合产物通过硅胶柱层析，由石油醚和二氯甲烷组成的混合洗脱剂(石油醚和二氯甲烷的体积比为1：3)洗脱，同时用薄层层析跟踪监测，收集含有目的产物的洗脱液，对其浓缩、干燥，得到黄色固体产物，产率65％。对本实施例所得黄色固体产物分别进行红外光谱、元素分析、电喷雾质谱、1H核磁共振谱和13C核磁共振谱鉴定，具体的波谱特征数据如下：红外光谱(KBr,cm-1)：3433,2924,2270,1670,1622,1557,1441,1377,1259,1085,946,746,597。元素分析：Calcd.C74.56；H,5.12；N,15.81％；Found:C,74.60；H,5.14；N,15.75％。核磁共振谱(氢谱)：1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),11.48(s,1H),9.26(s,1H),8.99(d,J＝9.0Hz,2H),8.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.77-7.74(m,2H),7.70-7.67(m,2H),6.70(s,1H),2.33(s,6H)。核磁共振谱(碳谱)：13CNMR(126MHz,DMSO)δ195.29，168.00，160.14，139.36，134.92，131.16，129.30，129.03，127.02，126.63，126.41，124.39，112.74。电喷雾质谱的正离子峰：m/z＝355[L+H]+(L表示9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙)。因此，可确定上述黄色固体产物为9-醛基-10-(4’,6’-二甲基嘧啶)蒽腙，分子式为C22H18N4O，分子量为354g/mol，其化学结构式如下述式(II)所示：实施例2：式(II)所示化合物的制备1)取5.0mmol的9,10-蒽二甲醛和5.0mmol的2-肼基-4,6-二甲基嘧啶溶于100mL的甲醇中，65℃条件下回流反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：





2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取下述式(II)所示化合物和氯化铜置于极性溶剂中，于加热条件下反应，得到目标化合物；





3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为甲醇和/或乙醇，或者是选自甲醇和乙醇中的一种或两种与二氯甲烷的组合。


4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：反应在40～80℃下进行。


5.根据权利要求2～4中任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)所示化合物按下述方法进行制备：
1)取9,10-蒽二甲醛和2-肼基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁宏，刘延成，陈振锋，刘瑞雪，伍颖舒，杜小倩，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45