神经调节蛋白1的应用制造技术

本发明专利技术涉及神经调节蛋白1的应用。本发明专利技术研究发现由角叉菜胶或完全弗氏佐剂诱导的机械诱发痛和痛觉过敏均会被脊髓鞘内注射NRG1明显缓解，这种作用能够被特异性抑制ErbB4酪氨酸激酶受体活化的NRG1中和肽(ecto‑ErbB4)阻断。因而，发现NRG1可应用于制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中，或者可以应用于制备用于激活脊髓背角表达的ErbB4酪氨酸激酶活性的药物中。该类药物具有靶向性明确、安全、无成瘾性等副作用，疗效显著。本发明专利技术的研究为炎症性疼痛的治疗提供了新的治疗靶点和治疗方案。

Application of neuroregulatory protein 1

【技术实现步骤摘要】
神经调节蛋白1的应用
本专利技术涉及医药应用
，尤其是涉及一种神经调节蛋白1(Neuregulin1，NRG1)的应用。
技术介绍
慢性疼痛是一种常见的临床症状，我国慢性疼痛约占疼痛门诊患者的30％～60％，对社会和个人造成了巨大的经济负担(梅丹，慢性疼痛与情绪障碍的综述[J].临床与医疗,2013(13)：473-474.)。特别是在低收入和中等收入的国家，慢性疼痛的患病率更高，成年人群有33％，老年人群占56％，工人占35％(JacksonT,ThomasS,StabileV,etal.Prevalenceofchronicpaininlow-incomeandmiddleincomecountries:asystematicreviewandmeta-analysis.Lancet.2015；385:S10.)。慢性疼痛和多种炎症状态密切有关，比如类风湿关节炎、炎症性肠病、骨关节炎和术后炎症(SteglitzJ,BuscemiJ,FergusonMJ.Thefutureofpainresearch,education,andtreatment:asummaryoftheIOMreport"RelievingpaininAmerica:ablueprintfortransformingprevention,care,education,andresearch".TranslBehavMed.2012；2(1):6-8.)。炎症性痛是指由创伤、细菌或病毒感染以及外科手术引起的外周组织损伤导致炎症时所发生的疼痛，按其性质可分为急性、亚急性和慢性(汪伟，王文，武胜昔，李云庆.炎症性痛和神经病理性痛模型[J].神经解剖学杂志，2007(01):93-98.)。阐明炎症性疼痛的机制对缓解和治疗慢性炎症疼痛的有着重要意义。然而，至今对炎症性疼痛的基本机制仍然缺乏全面有效的了解，限制了炎症性疼痛治疗的手段和方法。在慢性疼痛的治疗中，阿片类药物仍是首选药物，同时据实际情况辅以环氧化酶抑制剂、抗抑郁药物、抗惊厥药物等。但此类药物存在不同程度和类型的副作用，如阿片类镇痛药物可导致耐受和成瘾等多方面问题。因此寻找新型的镇痛药物靶点具有极其重要的意义。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种神经调节蛋白1的应用，其能够为神经炎症性慢性疼痛提供新的治疗靶点和治疗方案。本专利技术解决其技术问题的技术方案如下。神经调节蛋白1在制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中的应用。在其中两个实施例中，所述炎症性疼痛是机械痛觉过敏。在其中两个实施例中，所述炎症性疼痛是热痛觉过敏。在其中两个实施例中，所述炎症性疼痛包括但不限于由角叉菜胶或完全弗氏佐剂诱导的炎症性疼痛。神经调节蛋白1在制备用于激活脊髓背角表达的ErbB4酪氨酸激酶活性的药物中的应用。一种用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物，其活性成分包括神经调节蛋白1。在其中两个实施例中，所述神经调节蛋白1为β型神经调节蛋白1。在其中两个实施例中，所述用于治疗或缓解炎症性疼痛的药物组合物还含有用于激活脊髓ErbB4酪氨酸激酶受体的组分。在其中两个实施例中，所述药物组合物的剂型为注射液或可溶性粉剂。神经调节蛋白1(Neuregulin1，NRG1)是一种包含表皮生长因子样结构域(EGF)的多肽类神经生长因子，跨膜的NRG1前体在蛋白酶剪切作用下也可释放出胞外区成为可溶性的配体，与其ErbB4酪氨酸激酶结合，激活下游信号通路，参与神经发育和突触可塑性等生物学过程。研究表明神经调节蛋白1在背根节(Dorsalrootganglion，DRG)和脊髓有高表达，对脊髓损伤修复也有作用；而脊髓背角在外周伤害性信息传入高级中枢形成中枢敏化的过程中发挥着重要作用，是疼痛信息的初级整合中枢，脊髓背角的抑制性中间神经元能够调节源于有髓初级传入神经纤维的机械神经冲动。我们前期研究发现，神经调节蛋白1的ErbB4酪氨酸激酶受体在脊髓背角的抑制性中间神经元高表达。由此推测，神经调节蛋白1可能在炎症性疼痛的发生和发展中发挥重要作用。实验发现，髓鞘内注射β型神经调节蛋白1能够抑制由神经炎性引起的机械诱发痛和热痛觉过敏。具体地，应用C57小鼠左后足足跖处分别注射角叉菜胶(Carrageenan)或完全弗氏佐剂(CFA)诱导神经炎症模型；注入神经调节蛋白1明显改善了分别由角叉菜胶和完全弗氏佐剂诱发的机械性诱发痛和热痛觉过敏；当脊髓鞘内注射能够特异性中和NRG1蛋白而起到抑制NRG1-ErbB4信号活性的克隆蛋白(ErbB4的胞外段，ecto-ErbB4)或者在脊髓背角上特异性敲除ErbB4后，神经调节蛋白1缓解疼痛的作用被拮抗，表明神经调节蛋白1可能是通过其分布在脊髓背角ErbB4受体参与了镇痛的作用。因此，本专利技术提供了一种神经调节蛋白1的新应用，其可以应用于制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中，或者可以应用于制备用于激活脊髓背角ErbB4酪氨酸激酶受体活性的药物中。该类药物具有靶向性明确、安全、无成瘾性等副作用，疗效显著。本专利技术的研究为炎症性疼痛的治疗提供了新的治疗靶点和治疗方案。附图说明图1是髓鞘内注射NRG1对角叉菜胶诱导的炎症性疼痛相关行为学的改善作用；其中，A是小鼠机械性触诱发痛的缩爪阈值与时间关系曲线，B是小鼠热痛觉过敏的缩爪潜伏期与时间关系曲线；NRG1表示髓鞘内注射神经调节蛋白1，Carrageenan表示角叉菜胶；Carrageenan组与生理盐水(saline)组相比：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；Carrageenan+NRG1组与单纯Carrageenan组相比：#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001。图2是髓鞘内注射NRG1后对CFA诱导的炎症性疼痛相关行为学的改善作用，并且这种作用可以被髓鞘内注射ecto-ErbB4所阻断；其中，A是小鼠机械性触诱发痛的缩爪阈值与时间关系曲线，B是小鼠热痛觉过敏的缩爪潜伏期与时间关系曲线；NRG1表示髓鞘内注射神经调节蛋白1，CFA表示完全弗氏佐剂，ecto-ErbB4表示特异性阻断NRG1激活ErbB4受体的中和肽；CFA组与生理盐水(saline)组相比：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；CFA+NRG1组与单纯CFA组相比：#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001；CFA+ecto-ErbB4+NRG1组与CFA+NRG1组相比：☆P<0.05，☆☆P<0.01，☆☆☆P<0.001。具体实施方式为了便于理解本专利技术，下面将参照相关附图对本专利技术进行更全面的描述。附图中给出了本专利技术的较佳实施例。但是，本专利技术可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本专利技术的公开内容的理解更加透彻全面。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.神经调节蛋白1在制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.神经调节蛋白1在制备治疗或缓解炎症性疼痛药物中的应用。


2.如权利要求1所述的应用，所述炎症性疼痛是机械痛觉过敏。


3.如权利要求1所述的应用，所述炎症性疼痛是热痛觉过敏。


4.如权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于，所述神经调节蛋白1为β型神经调节蛋白1。


5.如权利要求1～3中任一项所述的应用，其特征在于，所述炎症性疼痛包括但不限于由角叉菜胶或完全弗氏佐剂诱导的炎症性疼痛。


6.神经调节蛋白1在制备用于激活脊髓背角表达的ErbB4酪氨酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永君，许能贵，许云龙，万超凡，姚琳，吴晓丽，
申请(专利权)人：广州中医药大学广州中医药研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44