用于预测生物反应器中的过程的产出和对生物反应器中的过程建模的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的方法，该过程属于一类别。该方法包括：基于类别选择（51）过程模型；访问（53）与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据；以及访问（53）从该过程的当前过程运行获得（54）的当前数据。基于所选择的过程模型的获得的当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据。该方法还包括基于所访问的历史数据和当前数据来预测（62）用于制作样品的当前过程运行的至少一个选择的参数的产出。本发明专利技术还涉及用于对过程建模的方法以及用于控制过程的控制系统（10）。

A method for predicting the output of a process in a bioreactor and modeling a process in a bioreactor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测生物反应器中的过程的产出和对生物反应器中的过程建模的方法
本专利技术涉及预测生物反应器中的过程的产出（outcome）和对生物反应器中的过程建模的领域，尤其是涉及用于预测过程的产出和对所述过程建模的方法，所述过程用于制作打算在另一个系统中使用的样品。
技术介绍
单次使用的生物反应器的用户例行地参与过程开发和过程优化，作为他们的研究和制作活动的一部分，这要求数月的工作以获得最佳结果。另外，在运行期间，细胞培养过程（细胞治疗或生物过程）中的异常不会被仪器检测到，并且在缺乏自动化远程监测和诊断环境的情况下，人工监管是用来保存批次的仅有的检查。可使用数字孪生来对例如生物反应器的过程建模，以提前预测来自过程运行的产出，前提是数字孪生可以得到准确地描述过程运行的过程模型。用户在开发过程运行的规程上花费大量工作，以确保最大细胞生长，并继续对优化过程进行投资。这在目前是通过试错、普通统计技术（vanillastatisticaltechnique）和经验。因此，需要开发用于创建过程模型的程序，所述过程模型可充当用于在诸如生物反应器的生物系统中制作样品的过程的数字表示。细胞生长是高度非线性的过程，它遵循4个生长阶段——线性、指数、平稳和死亡阶段。它也是高度可变的，并且能够以复杂的方式受到若干个已知和未知的环境和基因因素的影响，其结果是两个相继的细胞培养批次可能遵循非常不同的生长模式。在此上下文中，能够对于每个细胞培养设置提前几天准确地预测诸如存活细胞浓度、总细胞浓度、产物或代谢物之类的特征；以及还识别细胞生长中的模式可导致改进的物流（logistics）以及优化的制药工作流程。目前，用于解决类似问题的方法包括使用如SIMCA的标准化工具。这些是用途广泛的工具，但是它们具有一些缺点：1）像SIMCA这样的工具使用标准统计方法，但是a.不是为了解决特定问题而定制的，b.不具有自学习的框架。2）另外，这些工具通常需要多个参数。来自生物过程的数据的评估通常是离线和运行后执行的。另外，评估不是作为与“预期产出”的比较而进行的。一个原因是缺乏不同数据源（例如，日志数据、过程中控制、产物质量数据等）的连接性。另一个原因是，无法对生物过程的性能进行充分建模。
技术实现思路
本公开的目的是提供单独地或以任意组合设法缓解、减轻或消除本领域中的上文识别的缺陷以及缺点中的一个或多个的方法、配置成执行方法的装置以及计算机程序。该目的通过一种用于预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的方法实现，该过程属于一类别。该方法包括：基于类别选择过程模型；访问与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据；以及访问从该过程的当前过程运行获得的当前数据。基于所选择的过程模型的获得的当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据。该方法还包括基于所访问的历史数据和当前数据来预测用于制作样品的当前过程运行的至少一个选择的参数的产出。优点是，可提前检测选择的参数的不期望的行为，并且可制定将影响产出的措施。该目的还通过一种用于对用于在生物反应器中制作样品的过程建模的方法实现，该过程属于一类别。该方法包括：基于类别选择过程模型；访问与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据；以及访问从该过程的当前过程运行获得的当前数据。基于所选择的过程模型的当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据。该方法还包括：预测用于制作样品的当前过程运行的至少一个参数的产出；以及在当前过程运行完成时，基于历史数据和所监测的至少一个参数来更新过程模型。优点是，基于来自先前过程运行的结果而自动更新用于对过程建模的过程模型。该目的还通过一种用于控制用于在生物反应器中制作样品的过程的控制系统实现，该过程属于一类别。该控制系统配置成对过程进行仿真，并且还配置成：基于类别选择过程模型；访问与用于制作样品的过去过程运行有关的历史数据；以及访问从该过程的当前过程运行获得的当前数据。基于所选择的过程模型的获得的数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据。该控制单元还配置成：预测用于制作样品的当前过程运行的至少一个选择的参数的产出；以及基于当前过程运行的至少一个选择的参数的所预测的产出，控制用于在生物反应器中制作样品的过程。本领域技术人员可从详细描述获得进一步的目的和优点。附图说明图1示出用于对用于在生物反应器中制作样品的过程建模的控制布置。图2示出将来自当前过程运行的当前数据提取到数据库中。图3示出如何对不同过程进行分类以便对过程指派合适的过程模型的示例。图4示出用于基于在细胞培养过程中创建的样品来产生产物的系统。图5示出对用于在生物反应器中制作样品的过程进行自适应建模的流程图。图6示出预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的流程图。图7示出当在生物反应器中制作样品时提前预测特征的流程图。图8a-8c示出使用结合图7描述的过程来提前预测特征的过程中的不同步骤。图9a-9b分别示出传统的和基于模型的生物过程控制和数据评估。具体实施方式术语“过程模型”是指细胞培养过程的专有模型，它可预报感兴趣的产出，并使得能够进行“假设（whatif）”分析以用于过程优化。术语“补料”是指添加到培养物中以便防止营养物耗尽的溶液。术语“培养基”是指设计成支持细胞生长的基础液体或凝胶。典型的培养基包括氨基酸、维生素、无机盐、葡萄糖、血清等。术语“细胞系”是指从单个细胞发展并且因此由具有统一的基因构成的细胞组成的细胞培养物。术语“克隆”是指从一个始祖或原种（stock）无性产生的有机体或细胞，或者有机体或细胞的群组，它们在基因上与所述始祖或原种相同。术语“产出”是指细胞培养的可测量的输出/产物。这能够是细胞、蛋白质、诸如乳酸盐、铵等的副产物。术语“策略”是指诸如补料制度（feedregime）、仪器设定点（例如，pH、DO、CO2）等的过程参数的规程。术语“补充物”是指除了补料和基础培养基以外添加的额外营养物。术语“捕获”在色谱方法的上下文中意味着第一个色谱步骤，其中捕获大量目标化合物，或者对于流过过程，捕获大量杂质。期望有用于在诸如生物反应器的生物系统中制作样品的过程的数字表示，以便能够在使用该过程来制作样品之前对该过程进行评估和改进。这个前提的衍生结果是，用作数字表示的相关联的过程模型可要求自学习能力和新颖的分析来如实地表示生物系统。数字表示的优点是，可预测过程的结果，诸如产出（例如，细胞存活率、细胞计数、产物滴度、产物质量等）。在仪器参数（例如，pH、摇动速度、摇动角度、温度、氧/CO2控制等）、用户控制因素（例如，补料、补料策略、培养基、克隆、葡萄糖原液（glucosestocks本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的方法，所述过程属于一类别，其中所述方法包括：/n- 基于所述类别选择（51）过程模型；/n- 访问（53）与用于制作所述样品的过去过程运行有关的历史数据；/n- 访问（53）从所述过程的当前过程运行中获得（54）的当前数据，其中基于所选择的过程模型的所述获得的当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据；以及/n- 基于所访问的历史数据和当前数据，预测（62）用于制作所述样品的所述当前过程运行的至少一个选择的参数的产出。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170616 IN 2017410211251.一种用于预测用于在生物反应器中制作样品的过程的产出的方法，所述过程属于一类别，其中所述方法包括：
-基于所述类别选择（51）过程模型；
-访问（53）与用于制作所述样品的过去过程运行有关的历史数据；
-访问（53）从所述过程的当前过程运行中获得（54）的当前数据，其中基于所选择的过程模型的所述获得的当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据；以及
-基于所访问的历史数据和当前数据，预测（62）用于制作所述样品的所述当前过程运行的至少一个选择的参数的产出。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括在数据库中将历史数据、当前数据和与所述过程模型有关的数据合并（52）。


3.根据权利要求1-2中任一权利要求所述的方法，其中获得当前数据还包括：
-基于使用的基本模型来选择（54a）参数；以及
-读取（54b）选择的参数的数据。


4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其中所述方法还包括从所述当前过程运行获得的所述当前数据中的缺失数据的处置（55）。


5.根据权利要求4所述的方法，其中缺失数据的处置还包括：
-用填补值来替换（55a）缺失数据值，或者
-去除（55b）具有缺失数据值的数据。


6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其中所述方法还包括基于所述当前数据实时适配（61）所述过程模型。


7.根据权利要求6所述的方法，其中适配所述过程模型的所述步骤还包括基于来自所述当前过程运行的数据来更新所述过程模型。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述方法还包括在预测来自所述当前过程运行的所述产出时应用（61a）更新的过程模型。


9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述方法还包括在预测将来过程运行中的所述产出时应用（61b）所述更新的过程模型。


10.根据权利要求6所述的方法，其中确定在所述当前过程运行中使用的所述过程属于新的类别，并且适配所述过程运行的所述步骤还包括：
-将所述过程指派到所述新的类别；以及
-将所述过程模型存储为新的过程模型。


11.根据权利要求1-10中任一权利要求所述的方法，其中预测至少一个选择的参数的所述产出的所述步骤还包括：
-预测（63）所述至少一个参数的预报；和/或
-预测（64）异常的预报；和/或
-确定（65）和推荐动作，以获得用于所述当前过程运行的改进的条件。


12.一种用于预测用于在生物反应器中制作样品的当前过程运行的产出的计算机程序，所述计算机程序包括指令，所述指令当在至少一个处理器上被执行时使所述至少一个处理器进行根据权利要求1-11中任一权利要求所述的方法。


13.一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质携带根据权利要求12所述的预测用于在生物反应器中制作样品的当前过程运行的产出的计算机程序。


14.一种用于对用于在生物反应器中制作样品的过程建模的方法，所述过程属于一类别，其中所述方法包括：
-基于所述类别选择（51）过程模型；
-访问（53）与用于制作所述样品的过去过程运行有关的历史数据；
-访问（53）从所述过程的当前过程运行获得（54）的当前数据，其中基于所选择的过程模型的所述当前数据包括：过程策略数据、生物反应器仪器数据、来自在线传感器的数据和/或来自离线传感器的数据；
-监测（56）用于制作所述样品的所述当前过程运行的至少一个参数；以及在所述当前过程运行完成时，基于历史数据和所监测的至少一个参数来更新所述过程模型。


15.根据权利要求14所述的方法，其中所述方法还包括在数据库中将历史数据、当前数据和与所述过程模型有关的数据合并（52）。


16.根据权利要求14-15中任一权利要求所述的方法，其中获得当前数据还包括：
-基于使用的基本模型来选择（54a）参数；以及
-读取（54b）选择的参数的数据。


17.根据权利要求14-16中任一权利要求所述的方法，其中所述方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：KK斯瓦米纳森，S达萨拉萨，S乔治，VB雅穆，AS乔汉，N孔杜卢，N博达帕蒂，A巴蒂亚，M莫汉蒂，H阿隆，A卡斯坦，
申请(专利权)人：通用电气健康护理生物科学股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE