用于治疗的药剂、用途和方法技术

本发明专利技术涉及单克隆抗分拣蛋白抗体，已经发现它们在校正缺陷水平的颗粒蛋白前体(PGRN)中是有用的。具体而言，这些抗体可以用于额颞痴呆(FTD)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)以及其他神经退行性障碍(如阿尔茨海默病(AD))的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗的药剂、用途和方法
本专利技术涉及在校正缺陷水平的颗粒蛋白前体(PGRN)中是有用的单克隆抗分拣蛋白(Sortilin)抗体。具体而言，这些抗体可以用于额颞痴呆(FTD)和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的治疗。此外，预期这些单克隆抗体还可以用于治疗神经退行性障碍(如阿尔茨海默病(AD))。序列表的引用本申请包括一个或多个序列表(依照37C.F.R.1.821等等)，其是以计算机可读介质形式披露的(文件名：0993_ST25.txt，创建于2016年6月22日，并且大小为144kB)，将该文件通过引用以其全部内容结合在此。
技术介绍
分拣蛋白是一种已经被报道介导前神经营养因子的促凋亡效应并且介导神经营养因子受体的运输和分拣的受体(等人，2012,TrendsNeurosci.[神经科学趋势]2012；35(4):261-70；Glerup等人，HandbExpPharmacol[实验药理学手册],2014；220:165-89，Carlo等人，JMolMed(Berl).[分子医学杂志(柏林)]2014年9月；92(9):9本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段能够在如由SEQ ID NO:146定义的分拣蛋白的E区内特异性结合。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170720 DK PA2017004191.一种抗体或其抗原结合片段，该抗体或其抗原结合片段能够在如由SEQIDNO:146定义的分拣蛋白的E区内特异性结合。


2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗原结合片段选自下组，该组由以下组成：Fv片段(例如单链Fv或二硫化物键合的Fv)；Fab样片段(例如Fab片段、Fab’片段或F(ab)2片段)；以及结构域抗体(例如单个VH可变域或VL可变域)。


3.根据任一项前述权利要求所述的抗体，其中该抗体由完整抗体组成。


4.根据任一项前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体选自下组，该组由以下组成：亚型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4的抗体。


5.根据任一项前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合到如由SEQIDNO:146定义的分拣蛋白的E区。


6.根据任一项前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合到如由SEQIDNO:146定义的分拣蛋白的E区内的至少1个或多个连续氨基酸，如1、2、3、4、5、6或7个连续氨基酸。


7.根据任一项前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或抗原结合片段展现出以下特性中的一种或多种：
a.在0.5nM-10nM之间，如1nM-5nM或1nM-2nM之间，或甚至更高，如在0.5pM与500pM之间的对分拣蛋白的结合亲和力(KD)
b.减少和/或抑制表达分拣蛋白的细胞清除PGRN的能力；
c.减少和/或抑制表达分拣蛋白的细胞对PGRN的内吞的能力；
d.增加脑中的PGRN量和/或浓度的能力，和/或
e.增加表达人分拣蛋白的敲入小鼠的血浆中的PGRN量和/或浓度的能力。


8.根据前述权利要求1-7中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段减少和/或抑制清除PGRN的能力包括以或低于22nM，如在22nM与1nM之间、或在10nM与1nM之间、或在5nM与1nM之间的IC50减少和/或抑制清除PGRN。


9.根据任一项前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段是人抗体、人源化抗体、重组抗体或嵌合抗体。


10.根据任一项前述权利要求所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:1的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:2的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:3的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:4的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:5的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:6的轻链可变域CDR3。


11.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:109。


12.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:110。


13.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含如在权利要求11和12中所定义的重链可变域和轻链可变域两者。


14.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:7的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:8的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:9的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:10的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:11的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:12的轻链可变域CDR3。


15.根据权利要求14所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:111。


16.根据权利要求14所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:112。


17.根据权利要求14所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含如在权利要求15和16中所定义的重链可变域和轻链可变域两者。


18.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:13的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:14的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:15的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:16的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:17的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:18的轻链可变域CDR3。


19.根据权利要求18所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:113。


20.根据权利要求18所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:114。


21.根据权利要求18所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含如在权利要求19和20中所定义的重链可变域和轻链可变域两者。


22.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:19的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:20的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:21的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:22的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:23的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:24的轻链可变域CDR3。


23.根据权利要求22所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:115。


24.根据权利要求22所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:116。


25.根据权利要求22所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含如在权利要求23和24中所定义的重链可变域和轻链可变域两者。


26.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:25的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:26的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:27的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:28的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:29的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:30的轻链可变域CDR3。


27.根据权利要求26所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:117。


28.根据权利要求26所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:118。


29.根据权利要求26所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含如在权利要求27和28中所定义的重链可变域和轻链可变域两者。


30.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:31的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:32的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:33的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:34的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:35的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:36的轻链可变域CDR3。


31.根据权利要求30所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:119。


32.根据权利要求30所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:120。


33.根据权利要求30所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含如在权利要求31和32中所定义的重链可变域和轻链可变域两者。


34.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:37的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:38的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:39的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:40的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:41的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:42的轻链可变域CDR3。


35.根据权利要求34所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:121。


36.根据权利要求34所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:122。


37.根据权利要求34所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含如在权利要求35和36中所定义的重链可变域和轻链可变域两者。


38.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:43的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:44的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:45的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:46的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:47的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:48的轻链可变域CDR3。


39.根据权利要求38所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:123。


40.根据权利要求38所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:124。


41.根据权利要求38所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含如在权利要求39和40中所定义的重链可变域和轻链可变域两者。


42.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:49的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:50的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:51的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:52的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:53的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:54的轻链可变域CDR3。


43.根据权利要求42所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:125。


44.根据权利要求42所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含SEQIDNO:126。


45.根据权利要求42所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含如在权利要求43和44中所定义的重链可变域和轻链可变域两者。


46.根据权利要求1至9中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中该抗体或其抗原结合片段包含：
a.包含SEQIDNO:55的重链可变域CDR1；
b.包含SEQIDNO:56的重链可变域CDR2；
c.包含SEQIDNO:57的重链可变域CDR3；
d.包含SEQIDNO:58的轻链可变域CDR1；
e.包含SEQIDNO:59的轻链可变域CDR2；和
f.包含SEQIDNO:60的轻链可变域CDR3。


47.根据权利要求46所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链可变域，该重链可变域包含SEQIDNO:127。


48.根据权利要求46所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含轻链可变域，该轻链可变域包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·C·比尔曼勒恩，I·J·马里克，J·B·斯塔文哈根，S·克里斯滕森，J·埃格比约，T·斯图曼，A·格里森，E·范登布林克，P·帕伦，E·特拉伯格，K·D·兰德，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK