本发明专利技术提供用于预防或治疗眼部症状、障碍或疾病的药物及方法。本发明专利技术提供用于预防或治疗眼部症状、障碍或疾病的包含mTOR抑制剂的组合物。在一些实施方式中，本发明专利技术的组合物可治疗或预防角膜内皮的症状、障碍或疾病，尤其，由转化生长因子‑β(TGF‑β)信号和/或细胞外基质(ECM)的过度表达引起的角膜内皮的症状、障碍或疾病。
Drugs containing mTOR inhibitors for the treatment or prevention of ocular symptoms, disorders or diseases and their application
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防眼部症状、障碍或疾病的包含mTOR抑制剂的药物及其应用
本专利技术涉及用于治疗或预防眼部症状、障碍或疾病的、包含mTOR(又称mechanistictargetofrapamycinmammaliantargetofrapamycin)抑制剂的药物及其应用。
技术介绍
从眼球最前面的透明组织即角膜进入的光到达视网膜并激发视网膜的神经细胞，所产生的电信号经过视神经传递至大脑的视觉中枢，由此视觉信息得以识别。为了获得良好的视力，角膜需要是透明的。角膜的透明性是通过使含水量通过角膜内皮细胞的泵功能和屏障功能保持恒定来保持。人的角膜内皮细胞在出生时的密度为每平方毫米约3000个，但一旦受损，其再生能力将非常有限。Fuchs角膜内皮营养不良是指角膜的内侧内皮细胞异常且角膜内皮细胞的密度明显降低，最终导致角膜的浮肿的疾病，其原因尚不明确。并且，在Fuchs角膜内皮营养不良中，诸如胶原蛋白、纤连蛋白等的细胞外基质沉积在位于角膜后部的后弹力膜的后部面的一部分中，导致角膜滴状物(Cornealguttae)及后弹力膜的增厚。角膜滴状物(Cornealguttae)及后弹力膜的增厚为Fuchs角膜内皮营养不良患者中的畏光、视力模糊的原因，并严重损害患者的QOL。像这样，诸如纤连蛋白等的细胞外基质还与导致视力下降的症状相关，如角膜内皮面的滴状物(guttae)或后弹力膜的混浊角膜滴状物等，并且有可能是混浊、角膜混浊或白斑等与角膜的混浊相关的角膜内皮障碍的主要原因。据闻，Fuchs角膜内皮营养不良除了角膜移植以外没有有效治疗方法，但在日本的角膜捐献不足，相对于约2600名等待角膜移植的患者，每年在国内进行的角膜移植为1700例左右。关于Fuchs角膜内皮营养不良，存在来自Fuchs角膜患者的角膜内皮细胞的培养(非专利文献1及3)或永生化(非专利文献2)的报道，但是针对适合于筛选维持伴随细胞外基质过度生成等的疾病特征的治疗药、进展预防药物的细胞，尚无报道，因此其治疗药的研究受限，目前临床上没有使用的治疗药，不得不依赖于角膜移植。现有技术文献非专利文献非专利文献1：ZanioloK,etal.ExpEyeRes.；94(1):22-31.2012非专利文献2：AziziB,etal.InvestOphthalmolVisSci.2；52(13):9291-9297.2011非专利文献3：KelliherC.etal.ExpEyeResVo1.93(6),880-888,2011
技术实现思路
专利技术所要解决的课题本专利技术人发现，通过抑制mTOR，可抑制眼部、特别是角膜内皮细胞的细胞死亡(细胞凋亡)，可用于治疗或预防由转化生长因子-β(TGF-β)引起的角膜内皮障碍(尤其，Fuchs角膜内皮营养不良的角膜内皮障碍)等的眼科障碍。并且，本专利技术人意外发现，可通过抑制mTOR来抑制纤连蛋白等的细胞外基质(ECM)的过度表达。由此，本专利技术人发现，还可将mTOR抑制剂适用于由细胞外基质的过度表达引起的角膜内皮障碍(例如，角膜滴状物、后弹力层的增厚、角膜混浊、白斑等的混浊的症状等)的改善、治疗或预防。由于细胞死亡与细胞外基质是独立的事件，因此优选能够抑制两者。因此，本专利技术提供例如以下的项目。项目1：一种用于预防或治疗眼部症状、障碍或疾病的组合物，其包含mTOR抑制剂。项目2：根据项目1所述的组合物，其中，所述眼部症状、障碍或疾病为角膜内皮的症状、障碍或疾病。项目3：根据项目1或2所述的组合物，其中，所述眼部症状、障碍或疾病为由转化生长因子-β(TGF-β)引起的角膜内皮的症状、障碍或疾病。项目4：根据项目1至3中任一项所述的组合物，其中，所述角膜内皮的症状、障碍或疾病选自由Fuchs角膜内皮营养不良、角膜移植术后障碍、角膜内皮炎、创伤、眼科手术、眼科激光手术后障碍、老化、后部多形性角膜营养不良(PPD)、先天性遗传性角膜内皮营养不良(CHED)、特发性角膜内皮障碍及巨细胞病毒性角膜内皮炎组成的组。项目5：根据项目1至4中任一项所述的组合物，其中，所述角膜内皮的症状、障碍或疾病由细胞外基质(ECM)的过度表达所引起。项目6：根据项目5所述的组合物，其中，所述角膜内皮的症状、障碍或疾病选自由Fuchs角膜内皮营养不良、角膜滴状物的形成、后弹力膜的增厚、角膜厚度的增厚、混浊、疤痕、角膜薄翳(cornealnebula)、角膜斑(cornealmacula)、角膜白斑(cornealleucoma)、畏光(photophobia)及视力模糊(blurredvision)组成的组。项目7：根据项目1至6中任一项所述的组合物，其中，所述症状、障碍或疾病包括Fuchs角膜内皮营养不良。项目8：根据项目1至7中任一项所述的组合物，其中，所述mTOR抑制剂选自由雷帕霉素(Rapamycin)、替西罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司(Everolimus)、PI-103、CC-223、INK128、AZD8055、KU0063794、Voxtalisib、Ridaforolimus、NVP-BEZ235、CZ415、Torkinib、Torin1、Omipalisib、OSI-027、PF-04691502、Apitolisib、WYE-354、Vistusertib、Torin2、他克莫司(Tacrolimus)、GSK1059615、Gedatolisib、WYE-125132、BGT226、Palomid529、PP121、WYE-687、CH5132799、WAY-600、ETP-46464、GDC-0349、XL388、咗他莫司(Zotarolimus)及大黄根酸(ChrysophanicAcid)组成的组。项目9：根据项目1至7中任一项所述的组合物，其中，所述mTOR抑制剂为抑制mTOR基因表达的物质。项目10：根据项目9所述的组合物，其中，所述抑制mTOR基因表达的物质为针对mTOR基因的siRNA、反义核酸或核酶。项目11：根据项目9或10所述的组合物，其中，所述抑制mTOR基因表达的物质为针对mTOR基因的siRNA，所述siRNA包括有义链及反义链，所述有义链由序列号1表示的核酸序列、或1～3碱基的核苷酸缺失、取代、插入和/或添加而成的核酸序列构成，所述反义链由序列号2表示的核酸序列、或1～3碱基的核苷酸缺失、取代、插入和/或添加而成的核酸序列构成。项目12：根据项目1至8中任一项所述的组合物，其中，所述mTOR抑制剂选自由由雷帕霉素、替西罗莫司及依维莫司组成的组。项目13：根据项目1至12中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为滴眼剂。项目14：根据项目1至8中任一项所述的组合物，其中，所述mTOR抑制剂为雷帕霉素、并以至少约0.1nM存在于所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗眼部症状、障碍或疾病的组合物，其中，包含mTOR抑制剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170616 JP 2017-1186191.一种用于预防或治疗眼部症状、障碍或疾病的组合物，其中，包含mTOR抑制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述眼部症状、障碍或疾病为角膜内皮的症状、障碍或疾病。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述眼部症状、障碍或疾病为由转化生长因子-β(TGF-β)引起的角膜内皮的症状、障碍或疾病。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述角膜内皮的症状、障碍或疾病选自由Fuchs角膜内皮营养不良、角膜移植术后障碍、角膜内皮炎、创伤、眼科手术、眼科激光手术后障碍、老化、后部多形性角膜营养不良(PPD)、先天性遗传性角膜内皮营养不良(CHED)、特发性角膜内皮障碍及巨细胞病毒性角膜内皮炎组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中，所述角膜内皮的症状、障碍或疾病由细胞外基质(ECM)的过度表达所引起。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述角膜内皮的症状、障碍或疾病选自由Fuchs角膜内皮营养不良、滴状物的形成、后弹力膜的增厚、角膜厚度的增厚、混浊、疤痕、角膜薄翳、角膜斑、角膜白斑、畏光及视力模糊组成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中，所述症状、障碍或疾病包括Fuchs角膜内皮营养不良。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中，所述mTOR抑制剂选自由雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司、PI-103、CC-223、INK128、AZD8055、KU0063794、Voxtalisib、Ridaforolimus、NVP-BEZ235、CZ415、Torkinib、Torin1、Omipalisib、OSI-027、PF-04691502、Apitolisib、WYE-354、Vistusertib、Torin
2、他克莫司、GSK1059615、Gedatolisib、WYE-125132、BGT226、Palomid529、PP121、WYE-687、CH5132799、WAY-600、ETP-46464、GDC-0349...
【专利技术属性】
技术研发人员：小泉范子，奥村直毅，
申请(专利权)人：学校法人同志社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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