双特异性抗CD37抗体，单克隆抗CD37抗体及其使用方法技术

结合人CD37抗原的不同表位的CD37特异性双特异性抗体分子，该双特异性抗体分子在结合细胞表面上的CD37后具有增强的Fc‑Fc相互作用。本发明专利技术还涉及获得双特异性抗体分子的第一或第二结合区的单克隆亲本抗体。本发明专利技术还涉及含有这些分子的药物组合物以及使用这些组合物治疗癌症和其他疾病。

Bispecific anti-cd37 antibody, monoclonal anti-cd37 antibody and their application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双特异性抗CD37抗体，单克隆抗CD37抗体及其使用方法专利
本专利技术涉及特异性结合人CD37抗原的双特异性抗体。本专利技术尤其涉及结合人CD37抗原的不同表位的CD37特异性双特异性抗体分子，其中该双特异性抗体分子与细胞表面上的CD37结合后具有增强的Fc-Fc相互作用，因此具有增强的效应器功能。本专利技术还涉及获得双特异性抗体分子的第一或第二抗原结合区的新的单克隆亲本抗体。本专利技术还涉及含有这些分子的药物组合物以及使用这些组合物治疗癌症和其他疾病。专利技术背景白细胞抗原CD37(“CD37”)，也称为GP52-40、四跨膜蛋白(tetraspanin)26或TSPAN26，是四跨膜蛋白超家族的跨膜蛋白(Maeckeretal.,FASEBJ.1997；11:428-442)。在正常生理中，CD37在前B至外周成熟B细胞阶段期间在B细胞上表达，但据报道在浆细胞上缺乏(Linketal.,JPathol.1987；152:12-21)。CD37抗原仅在T细胞和髓样细胞如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞和粒细胞上弱表达(Schwartz-Al本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.双特异性抗体，其包含结合具有SEQ ID NO:62序列的人CD37的第一和第二抗原结合区和人免疫球蛋白的第一和第二Fc区，其中所述第一和第二抗原结合区结合CD37上的不同表位，并且其中所述第一和第二Fc区包含一个或多个氨基酸突变，与没有所述突变的双特异性抗体之间的Fc-Fc相互作用相比，所述突变增强在结合膜结合靶物后所述双特异性抗体之间的Fc-Fc相互作用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180327 EP PCT/EP2018/057836;20170331 US 62/479,71.双特异性抗体，其包含结合具有SEQIDNO:62序列的人CD37的第一和第二抗原结合区和人免疫球蛋白的第一和第二Fc区，其中所述第一和第二抗原结合区结合CD37上的不同表位，并且其中所述第一和第二Fc区包含一个或多个氨基酸突变，与没有所述突变的双特异性抗体之间的Fc-Fc相互作用相比，所述突变增强在结合膜结合靶物后所述双特异性抗体之间的Fc-Fc相互作用。


2.权利要求1的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区获自与包含以下CDR序列的CD37抗体竞争对人CD37的结合的抗体：
以SEQIDNO:16所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:17所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:18所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:20所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：KAS，和
以SEQIDNO:21所示的VLCDR3序列[010]。


3.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区与包含以下CDR序列的CD37抗体结合人CD37上的相同表位：
以SEQIDNO:16所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:17所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:18所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:20所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：KAS，和
以SEQIDNO:21所示的VLCDR3序列[010]。


4.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区包含以下CDR序列：
以SEQIDNO:16所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:17所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:18所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:20所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：KAS，和
以SEQIDNO:21所示的VLCDR3序列[010]。


5.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区包含以下VH和VL序列：
(i)以SEQIDNO:15所示的VH序列和以SEQIDNO:19所示的VL序列或
(ii)与SEQIDNO:15的VH序列具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的VH序列和与SEQIDNO:19的VL序列具有至少90％同一性，例如至少具有95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的VL序列。


6.权利要求1至6中任一项的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区结合包含选自下组的氨基酸中的一个或多个的功能性表位：SEQIDNo:62(CD37)的Y182、D189、T191、I192、D194、K195、V196、I197和P199。


7.权利要求1的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区获自与包含以下CDR序列的CD37抗体竞争对人CD37的结合的抗体：
以SEQIDNO:9所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:10所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:11所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:13所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：AAS，和
以SEQIDNO:14所示的VLCDR3序列[005]。


8.权利要求1或7的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区与包含以下CDR序列的CD37抗体结合人CD37上的相同表位：
以SEQIDNO:9所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:10所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:11所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:13所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：AAS，和
以SEQIDNO:14所示的VLCDR3序列[005]。


9.权利要求1、7或8的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区包含以下CDR序列：
以SEQIDNO:9所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:10所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:11所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:13所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：AAS，和
以SEQIDNO:14所示的VLCDR3序列[005]。


10.权利要求1或7至9中任一项的双特异性抗体，其中所述第一抗原结合区包含以下VH和VL序列：
(i)以SEQIDNO:8所示的VH序列和以SEQIDNO:12所示的VL序列或
(ii)与SEQIDNO:8的VH序列具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的VH序列和与SEQIDNO:12的VL序列具有至少90％同一性，例如至少具有95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的VL序列。


11.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第二抗原结合区获自与包含选自下组的CDR序列的CD37抗体竞争对人CD37的结合的抗体，所述组包含：
(i)以SEQIDNO:23所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:24所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:25所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:27所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：YAS，和
以SEQIDNO:28所示的VLCDR3序列；[016]
(ii)以SEQIDNO:2所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:3所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:4所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:6所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：EAS和
以SEQIDNO:7所示的VLCDR3序列；[004]
(iii)以SEQIDNO:40所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:41所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:42所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:44所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：FAK，和
以SEQIDNO:45所示的VLCDR3序列；[G28.1]和
(iv)以SEQIDNO:47所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:48所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:49所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:51所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：VAT，和
以SEQIDNO:52所示的VLCDR3序列[37.3]。


12.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第二抗原结合区与包含选自下组的CDR序列的CD37抗体结合人CD37上的相同表位，所述组包含：
(i)以SEQIDNO:23所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:24所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:25所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:27所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：YAS，和
以SEQIDNO:28所示的VLCDR3序列；[016]
(ii)以SEQIDNO:2所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:3所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:4所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:6所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：EAS，和
以SEQIDNO:7所示的VLCDR3序列；[004]
(iii)以SEQIDNO:40所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:41所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:42所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:44所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：FAK，和
以SEQIDNO:45所示的VLCDR3序列；[G28.1]和
(iv)以SEQIDNO:47所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:48所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:49所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:51所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：VAT和
以SEQIDNO:52所示的VLCDR3序列[37.3]。


13.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第二抗原结合区结合包含选自下组的氨基酸中的一个或多个的功能性表位：SEQIDNo:62(CD37)的E124、F162、Q163、V164、L165和H175。


14.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第二抗原结合区包含选自下组的CDR序列：
(i)以SEQIDNO:23所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:24所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:25所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:27所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：YAS，和
以SEQIDNO:28所示的VLCDR3序列；[016]
(ii)以SEQIDNO:2所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:3所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:4所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:6所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：EAS，和
以SEQIDNO:7所示的VLCDR3序列；[004]
(iii)以SEQIDNO:40所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:41所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:42所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:44所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：FAK，和
以SEQIDNO:45所示的VLCDR3序列；[G28.1]和
(iv)以SEQIDNO:47所示的VHCDR1序列，
以SEQIDNO:48所示的VHCDR2序列，
以SEQIDNO:49所示的VHCDR3序列，
以SEQIDNO:51所示的VLCDR1序列，
VLCDR2序列：VAT，和
以SEQIDNO:52所示的VLCDR3序列[37.3]。


15.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第二抗原结合区包含选自下组的VH和VL序列，所述组包含：
(i)以SEQIDNO:22所示的VH序列和以SEQIDNO:26所示的VL序列或
(ii)以SEQIDNO:1所示的VH序列和以SEQIDNO:5所示的VL序列或
(iii)以SEQIDNO:39所示的VH序列和以SEQIDNO:43所示的VL序列或
(iv)以SEQIDNO:46所示的VH序列和以SEQIDNO:50所示的VL序列或
(v)与(i)至(iv)中任一项所示的VH序列具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的VH序列和与(i)至(iv)中任一项所述的VL序列具有至少90％同一性，例如至少95％同一性，例如至少98％同一性，例如至少99％同一性的VL序列。


16.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中在所述第一和第二Fc区中的一个或多个Fc-Fc相互作用增强突变是氨基酸取代。


17.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第一和第二Fc区中的一个或多个Fc-Fc相互作用增强突变是在使用EU编号系统时与人IgG1的氨基酸位置430、440和345对应的一个或多个位置处的氨基酸取代。


18.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其包含所述第一和第二Fc区中的至少一个取代，所述取代选自下组：E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440Y和S440W。


19.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其包含所述第一和第二Fc区中的至少一个取代，所述取代选自E430G或E345K，优选地E430G。


20.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述第一和第二Fc区中的所述Fc-Fc相互作用增强突变是所述第一和第二Fc区中的相同取代。


21.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型或其组合，优选它是IgG1同种型。


22.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是全长抗体。


23.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是人的、人源化的或嵌合的，或其组合。


24.前述权利要求中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体结合分别具有以SEQIDNo62和63所示的序...

【专利技术属性】
技术研发人员：S奥斯汀迪，F博伊尔斯肯斯，E布雷吉，E范登布林克，A霍伦斯坦，M奥弗迪克，M林多弗，R泰勒，P帕伦，H范德霍斯特，MED查穆洛，T穆蒂斯，
申请(专利权)人：健玛保控股有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰;NL