抗ICOS促效剂抗体和其用途制造技术

本发明专利技术提供分离的单克隆抗体(例如人源化和人类单克隆抗体)，其结合至人类可诱导T细胞共刺激分子(ICOS)并显示治疗所需的功能性质，例如刺激人类ICOS活性的能力。还提供编码本发明专利技术抗体的核酸分子、用于表达本发明专利技术抗体的表达载体、宿主细胞和方法。还提供包含本发明专利技术抗体的免疫结合物、双特异性分子和医药组合物。本发明专利技术的抗体可用作例如促效剂以刺激或增强个体的免疫反应，例如对抗肿瘤或病毒抗原的抗原特异性T细胞反应。本发明专利技术的抗体还可与其它抗体(例如PD‑1、PD‑L1和/或CTLA‑4抗体)组合使用以治疗例如癌症。因此，所述抗体可用于治疗应用中及用于检测ICOS蛋白的方法中。

Anti ICOS activator antibody and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗ICOS促效剂抗体和其用途
本专利技术涉及抗可诱导T细胞共刺激分子(ICOS)促效剂抗体和其医药组合物，和使用这些抗体的方法，例如，用于通过投与所述抗ICOS促效剂抗体和医药组合物治疗癌症。相关申请本申请主张美国临时申请第62/483,158(2017年4月7日提交)、62/514,151(2017年6月2日提交)、62/545,732(2017年8月15日提交)和62/581,412(2017年11月3日提交)号的优先权。前述申请中的内容以全文引用的方式并入本文中。序列表本申请含有序列表，其已以ASCII格式经电子方式提交，并以全文引用的方式并入本文中。在2018年3月30日创建的所述ASCII副本命名为MXI-556PC_SL.txt，且大小为321,751字节。
技术介绍
需要对抗癌症的全球流行。癌症是疾病的主要原因之一，也是全球第二大致死原因。2015年癌症死亡人数为880万人。全球范围内，近六分之一的死亡是由于癌症。2018年，美国估计有1,735,350个新癌症病例经确诊和609,640例癌症死亡。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种经分离的人源化抗体，其结合至人类可诱导共刺激分子(ICOS)，其中所述抗体阻断ICOS配体与人类ICOS的结合和/或相互作用且其中所述抗体/n(a)在活体外CHO-OKT3-CD32A共培养分析中，以约0.01至约0.16nM的EC50诱导CD25-CD4+T细胞增殖和干扰素-γ(IFN-γ)的产生；和/或/n(b)在CD25-CD4+T细胞和B细胞共培养分析中，在葡萄球菌肠毒素B中，以约0.002至约0.4nM的EC50诱导CD25-CD4+T细胞产生IFN-γ。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170407 US 62/483,158;20170602 US 62/514,151;20171.一种经分离的人源化抗体，其结合至人类可诱导共刺激分子(ICOS)，其中所述抗体阻断ICOS配体与人类ICOS的结合和/或相互作用且其中所述抗体
(a)在活体外CHO-OKT3-CD32A共培养分析中，以约0.01至约0.16nM的EC50诱导CD25-CD4+T细胞增殖和干扰素-γ(IFN-γ)的产生；和/或
(b)在CD25-CD4+T细胞和B细胞共培养分析中，在葡萄球菌肠毒素B中，以约0.002至约0.4nM的EC50诱导CD25-CD4+T细胞产生IFN-γ。


2.根据权利要求1所述的经分离的抗体，其中所述抗体具有下列特征中的一或多种：
(a)以约0.7nM的EC50结合至人类T细胞和以约0.3nM的EC50结合至食蟹猕猴T细胞；
(b)结合至活化的人类CD4+T细胞；
(c)不结合至人类CD28或人类CTLA-4；
(d)活化至少一种原代T淋巴细胞，例如CD4+效应T(Teff)细胞、滤泡性辅助T(Tfh)细胞和调节T(Treg)细胞；
(e)在活体外原代T细胞信号传导分析中，以约30nM的EC50诱导蛋白激酶B(pAkt)的磷酸化；
(f)在Tfh和初始B细胞共培养分析中，回应于葡萄球菌肠毒素B而诱导白介素-10(IL-10)产生；
(g)在活体外分析中，诱导CD3刺激的Teff的增殖增幅大于CD45RA+Treg和CD45RO+Treg；
(h)减少Treg对Teff的抑制；
(i)其中10μg/mL的抗体在全血细胞分析中不增加细胞因子产生；
(j)活体外增强Tfh细胞分泌IL-10和IFN-g中的至少一种；
(k)刺激ICOS介导的信号传导；
(l)对CD32B和/或CD32A具有增加的亲和力；和/或
(m)对CD16具有减小的亲和力。


3.根据权利要求1或2所述的经分离的抗体，其中所述抗体阻断人类ICOS和人类ICOS-L的相互作用。


4.根据权利要求1或2所述的经分离的抗体，其中所述抗体结合至人类、食蟹猕猴、小鼠和大鼠ICOS。


5.一种经分离的抗体，其结合至人类可诱导共刺激分子(ICOS)，其中所述抗体包含：
(a)分别包含SEQIDNO:9、10和11的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的重链可变域，以及分别包含SEQIDNO:12、14和15的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的轻链可变域；
(b)分别包含SEQIDNO:18、19和20的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的重链可变域，以及分别包含SEQIDNO:21、22和23的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的轻链可变域；
(c)分别包含SEQIDNO:26、27和28的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的重链可变域，以及分别包含SEQIDNO:29、30和31的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的轻链可变域；
(d)分别包含SEQIDNO:34、35和36的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的重链可变域，以及分别包含SEQIDNO:37、38和39的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的轻链可变域；
(e)分别包含SEQIDNO:42、43和44的氨基酸序列的重链CDR1、CDR2和CDR3区，以及分别包含SEQIDNO:45、46和47的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的轻链可变域；
(f)分别包含SEQIDNO:42、43和44的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的重链可变域，以及分别包含SEQIDNO:49、50和51的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的轻链可变域；或
(g)分别包含SEQIDNO:191、192和193的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的重链可变域，以及分别包含SEQIDNO:194、195和196的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3区的轻链可变域。


6.一种经分离的抗体，其结合至人类可诱导共刺激分子(ICOS)，其中所述重链和轻链可变区包含：
(a)分别为SEQIDNO:5和6的氨基酸序列；
(b)分别为SEQIDNO:16和176的氨基酸序列；
(c)分别为SEQIDNO:24和25的氨基酸序列；
(d)分别为SEQIDNO:32和33的氨基酸序列；
(e)分别为SEQIDNO:40和41的氨基酸序列；
(f)分别为SEQIDNO:40和48的氨基酸序列；或
(g)分别为SEQIDNO:186和189的氨基酸序列。


7.一种经分离的抗体，其与根据权利要求6所述的抗体竞争结合至ICOS或与根据权利要求6所述的抗体结合至相同的抗原决定基。


8.一种经分离的抗ICOS抗体，其特异性结合至人类ICOS的SIFDPPPFKVTL(SEQIDNO:203)的一或多个残基。


9.根据权利要求8所述的经分离的抗体，其中所述ICOS抗原决定基包含人类ICOS的氨基酸残基SIFDPPPFKVTL(SEQIDNO:203)。


10.根据权利要求1、2和5至9中任一权利要求所述的经分离的抗体，其中所述抗体是全长抗体。


11.根据权利要求1、2和5至9中任一权利要求所述的经分离的抗体，其中所述抗体是全长IgG1或IgG2a抗体。


12.根据权利要求1、2和5至9中任一权利要求所述的经分离的抗体，其中相较于如SEQIDNO:206中阐述的人类IgG1序列，所述抗体在Fc区中包含至少一个氨基酸取代。


13.根据权利要求12所述的经分离的抗体，其中所述一或多个氨基酸取代增强所述抗体对FcγRIIb的亲和力。


14.根据权利要求12所述的经分离的抗体，其中所述一或多个氨基酸取代根据EU索引处于位置234、235、236、237、239、266、267、268、325、326、327、328或332处，或处于位置234D、234E、234F、234W、235D、235...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·J·恩格尔哈特，M·J·塞尔比，A·J·科曼，M·D·费因格尔思，B·L·史蒂芬，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US