用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物制造技术

本发明专利技术提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及使用所述化合物和组合物治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法，其中所述化合物为式(I)所示的11,13‑修饰的石房蛤毒素类化合物：

11,13-modified Meretrix compounds for pain treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物政府权利声明本专利技术是在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的合同NS081887前提下并在政府支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定权利。专利
本专利技术提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症(例如，疼痛和与疼痛相关的病症)的方法。所述化合物为11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物(saxitoxins)。本专利技术还提供了治疗哺乳动物疼痛的方法，其包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的11,13-修饰的石房蛤毒素化合物或组合物。在一些或任一实施方案，所述哺乳动物是人。专利技术背景电压门控钠离子通道是存在于神经元和易兴奋组织中的大的膜内在蛋白复合物，其中它们可促成诸如膜兴奋性和肌肉收缩的过程(Ogataetal.,Jpn.J.Pharmacol.(2002)88(4)365-77)。其已被确定为治疗疼痛的主要靶标。编码NaV通道的九种不同哺乳动物同种型的基因(NaV同本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170329 US 62/4785191.式(I)所示化合物：



其中，
R1是H、OH、-OSO3-、-OS(O)2R5、-OC(O)R6、-NR7C(O)R7a、-OC(O)NR10R10a、-NR11R11a、-NH3+、-NR13S(O)2R13a、-NR14C(O)NR14aR14b、或杂环烷基；
X1不存在，或X1是-CH2-、或-CH2CH2-；
X2是-OH、-OR4、或-NR2R3；
R2是氢、或C1-C3烷基；和R3是氢、-OH、C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或杂环烷基；或
R2和R3同与之连接的所述氮原子一起形成5或6个原子组成的杂环，所述5或6个原子组成的杂环任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、和C1-6烷氧基羰基的基团取代；
R4是C1-C6烷基、或芳基-C1-3烷基；
R5是H、C1-6烷基、或任选地被1、2、3或4个R5a取代的芳基；
各R5a，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；
R9是C1-6烷基、C1-6烷氧基、或苯基，其中所述苯基任选地被1或2个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、和芳基的基团取代；
R6是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R6a取代；联苯基，所述联苯基任选地在任一环上被1、2或3个R6a取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
各R6a，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；联苯基，所述联苯基任选地在任一环上被1、2或3个R7b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；
R10是氢、或C1-6烷基；
R10a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；苯基羰基，其中所述苯基任选地被1、2或3个R10b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R10b取代；联苯基，所述联苯基任选地在任一环上被1、2、3或4个R10b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
各R10b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；
R11是氢、或C1-6烷基；
R11a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R11b取代；联苯基，所述联苯基任选地在任一环上被1、2、3或4个R11b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
各R11b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；
R13是氢、或C1-6烷基；
R13a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R13b取代；联苯基，所述联苯基任选地在任一环上被1、2、3或4个R13b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
各R13b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；
R14是氢、或C1-6烷基；
R14a是氢、或C1-6烷基；
R14b是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R14c取代；联苯基，所述联苯基任选地在任一环上被1、2、3或4个R14c取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；和
各R14c，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)所示结构：



或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)所示结构：



或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。


4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中X1不存在。


5.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中X1是-CH2-。


6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中X1是-CH2CH2-。


7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X2是-OH。


8.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X2是-OR4。


9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R4是芳基-C1-3烷基。


10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中R4是苄基。


11.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其中R4是C1-C6烷基。


12.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X2是-NR2R3。


13.根据权利要求1-6和12任一项所述的化合物，其中R2是氢、或C1-C3烷基；和R3是氢、-OH、C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、或杂环烷基。


14.根据权利要求1-6、12和13任一项所述的化合物，其中R2和R3各自为氢，R2是氢和R3是C1-C6烷基，R2是氢和R3是-OH，R2是氢和R3是C1-6烷氧基，或R2和R3分别独立地为C1-C6烷基。


15.根据权利要求1-6和12任一项所述的化合物，其中R2和R3同与之连接的所述氮原子一起形成5或6个原子组成的杂环，所述5或6个原子组成的杂环任选地被1、2或3个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、和C1-6烷氧基羰基的基团取代。


16.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其中X2是–OH、-O-C1-C6烷基、-O-(C1-3烷基)-苯基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHOH、-NH(C1-C6烷氧基)、-NH(C3-8环烷基)、或-NH(杂环烷基)。


17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物，其中，
R5是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R5a取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R5a取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
R6是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R6a取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
R10a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R10b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
R11a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R11b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；
R13a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R13b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R14b是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R14c取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代。


18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中R1是-OS(O)2R5、-OC(O)R6、-NR7C(O)R7a、-OC(O)NR10R10a、-NR11R11a、-NR13S(O)2R13a、或-NR14C(O)NR14aR14b。


19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中R7、R10、R11、R13、R14和R14a均为氢。


20.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中R1是-OC(O)R6、或-NR7C(O)R7a。


21.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代，或R6是杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R6a取代；和R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代，或R7a是杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代。


22.根据权利要求20或21所述的化合物，其中R7是氢。


23.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中R1中的所述芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、芴基和茚满基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、和氨基的基团取代。


24.根据权利要求1-22任一项所述的化合物，其中R1中的所述杂环基是苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、2-氧-二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、或十氢喹啉基；所述苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、二氢吲哚基、2-氧-二氢吲哚基、吡咯烷基、哌啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基和十氢喹啉基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、和苯基的基团取代。


25.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中R7a是


26.根据权利要求24所述的化合物，其中R1中的所述杂环基任选地被a)一个甲基或乙基、或b)两个甲基取代。


27.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中R7a是


28.根据权利要求27所述的化合物，其中R7a是


29.根据权利要求27或28所述的化合物，其中a)一个R7b是甲基或乙基、和另一个R7b是氢，b)两个R7b均为氢，或c)两个R7b均为甲基。


30.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式1-22的化合物：









或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。


31.药物组合物，其包含权利要求1-30任一项所述的化合物，以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。


32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述组合物为口服制剂或可注射制剂。

【专利技术属性】
技术研发人员：J麦卡伊，H帕如赫什，G米扎尼，A戴尔维格，J百克利，GM希布雅，J杜布瓦，
申请(专利权)人：赛特温治疗公司，利兰·斯坦福青年大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：美国;US