用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物制造技术

本发明专利技术提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及使用所述化合物和组合物治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法，其中所述化合物为式(I)所示的11,13‑修饰的石房蛤毒素类化合物：

11,13-modified Meretrix compounds for pain treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物政府权利声明本专利技术是在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的合同NS081887前提下并在政府支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定权利。专利
本专利技术提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症(例如，疼痛和与疼痛相关的病症)的方法。所述化合物为11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物(saxitoxins)。本专利技术还提供了治疗哺乳动物疼痛的方法，其包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的11,13-修饰的石房蛤毒素化合物或组合物。在一些或任一实施方案，所述哺乳动物是人。专利技术背景电压门控钠离子通道是存在于神经元和易兴奋组织中的大的膜内在蛋白复合物，其中它们可促成诸如膜兴奋性和肌肉收缩的过程(Ogataetal.,Jpn.J.Pharmacol.(2002)88(4)365-77)。其已被确定为治疗疼痛的主要靶标。编码NaV通道的九种不同哺乳动物同种型的基因(NaV同本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170329 US 62/4785231.式(I)所示化合物：



其中，
X2是-C(R4)(R4a)-、或-N(R8)-；
各R4和R4a分别独立地为氢、或C1-6烷基；
R7是氢、或C1-6烷基；
R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或联苯基，所述联苯基任选地被1、2、3或4个R7b取代；
各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、芳氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、-C(O)(杂环烷基)、或氰基；其中芳氧基和芳基-C1-6烷基中的所述芳基均任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基、卤素、和卤代C1-6烷基的基团取代；和
R8是氢；C1-6烷基；羧基-C1-6烷基；卤代C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；C3-C8环烷基；或苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物；
条件是所述化合物不选自A组：
A组


















或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)所示结构：



或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)所示结构：



或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。


4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，X2是-C(R4)(R4a)-。


5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中，是


6.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，X2是-N(R8)-。


7.根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代。


8.根据权利要求1-3、6和7任一项所述的化合物，其中，R8是未取代的苯基。


9.根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是氢。


10.根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是C1-6烷基。


11.根据权利要求1-3、6和10任一项所述的化合物，其中，R8是甲基。


12.根据权利要求1所述的化合物，其中根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是卤代C1-6烷基。


13.根据权利要求1所述的化合物，其中根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是羟基-C1-6烷基。


14.根据权利要求1所述的化合物，其中根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是C3-C8环烷基。


15.根据权利要求1所述的化合物，其中根据权利要求1-3和6任一项所述的化合物，其中，R8是环丙基、或环戊基。


16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中，各R4和R4a分别为氢。


17.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中，在连接至相同碳原子的一对R4和R4a中的R4和R4a均为甲基，而在另一对R4和R4a中的R4和R4a均为氢。


18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其中，R7是氢。


19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中，R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代。


20.根据权利要求1-19任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、芴基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、和茚满基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、和氨基的基团取代。


21.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述芳基是四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、或茚满基；所述四氢萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、和茚满基各自任选地被一个偕二C1-3烷基取代或各自任选地被一个偕二卤素取代。


22.根据权利要求1-20任一项所述的化合物，其中，R7a是未取代的6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、未取代的未取代的未取代的或未取代的


23.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其中，R7a是杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代。


24.根据权利要求1-18和23任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述杂环基是苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、或2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基；所述苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、和2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、和苯基的基团取代。


25.根据权利要求1-18和23任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述杂环基包含一个杂原子，所述杂原子是氧原子，和其中所述杂环基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、和苯基的基团取代。


26.根据权利要求1-18、23和25任一项所述的化合物，其中，R7a中的所述杂环基包含一个杂原子，所述杂原子是氧原子，和其中所述杂环基任选地被一个偕二C1-3烷基取代或任选地被一个偕二卤素取代。


27.根据权利要求1-18和23-25任一项所述的化合物，其中，R7a是未取代的未取代的未取代的未取代的或未取代的2,2-二氧-1,3-二氢苯并[c]噻吩...

【专利技术属性】
技术研发人员：J麦卡伊，H帕如赫什，G米扎尼，A戴尔维格，J百克利，GM希布雅，J杜布瓦，
申请(专利权)人：赛特温治疗公司，利兰·斯坦福青年大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：美国;US