一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法，以3，4‑二氟苯甲醛为原料，依次通过缩合反应、酰氯化反应、酯化反应得到具有手性薄荷醇基团的(E)‑3‑(3,4‑二氟苯基)丙烯酸薄荷酯，三步反应过程所用试剂廉价易得，并且通过催化剂的使用，减少了反应副产物提高反应收率；将(E)‑3‑(3,4‑二氟苯基)丙烯酸薄荷酯与硫叶立德试剂反应，在溶剂、手性辅基、碱存在条件下，反应生成2‑(3,4‑二氟苯基)‑环丙烷甲酸薄荷酯，通过选用具有手性结构的硫叶立德试剂，并配合L‑薄荷醇基以及手性辅基的空间定位作用，提高了2‑(3,4‑二氟苯基)‑环丙烷甲酸薄荷酯的立体选择性，同时也提高了产物的收率。

A preparation method of tegrilol intermediate based on environmental protection

【技术实现步骤摘要】
一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法
本专利技术涉及替格瑞洛中间体合成领域，具体涉及一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，是治疗急性冠脉综合症的关键药物，(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺是合成替格瑞洛的关键中间体，其合成研究的关键在于提高合成过程中三元环结构的立体选择性；中国专利CN106905182A公布了一种以3，4-二氟苯乙烯为原料，在铑催化剂作用下与叠氮化物不对称反应，制得具有手性环丙烷结构的替格瑞洛中间体化合物，此反应使用的铑催化剂为贵金属催化剂，价格昂贵且产物选择性较低；中国专利CN106854158A公布了一种以3，4-二氟溴苯为原料，通过将3，4-二氟溴苯制备成格氏试剂，再与4-氯丁-2-烯酸乙酯通过不对称加成反应得到具有手性环丙烷结构的中间体，此方法仍然存在所用试剂价格较高且空间选择性较低的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法，避免了使用价格高昂的试剂，减少了氯化亚砜的使用，避免了实验处理时产生大量氯化氢气体污染环境，提供一种低消耗、低污染、清洁高效的替格瑞洛中间体的合成方法；同时提高了具有手性环丙烷结构的产物的立体选择性。本专利技术的目的可以通过以下技术方案实现：一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法，包括以下反应步骤：第一步、以吡啶作溶剂，通过哌啶催化3，4-二氟苯甲醛和丙二酸的缩合反应，生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸，反应式如下：可能的反应机理为：以哌啶作为催化剂，哌啶分子中胺基氮的未配对电子可以活化3，4-二氟苯甲醛的羰基碳和丙二酸的亚甲基碳，羰基碳可与胺基氮作用脱去氧生成亚胺离子，亚甲基碳可被夺质子生成碳负离子，碳负离子进攻亚胺离子并与原羰基碳形成共价键，然后分子内氢迁移，胺基脱去形成碳碳双键，在碱性条件下分子水解，然后经酸处理脱羧得到产物(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸。此反应中通过哌啶活化反应物能提高反应速率，选用吡啶作为反应溶剂，一方面吡啶可提供碱性环境，为反应过程中提供负离子，另一方面吡啶作为一种胺，可与哌啶一起对反应起协同催化作用，另外哌啶和吡啶都易溶于水，反应后处理时可通过水洗除去，再从水中精馏回收，通过此反应将醛基与羧基缩合生成丙烯酸，反应速度快、副反应少、产物收率高，同时溶剂与催化剂可回收，反应绿色环保。第二步、甲苯作溶剂，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸在吡啶催化作用下与氯化亚砜反应生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯，反应式如下：可能的反应机理为：吡啶氮原子上的未共用电子对可接受质子而显碱性，氯化亚砜脱去一个氯原子与吡啶反应生成活泼性更高的吡啶基磺酰氯，吡啶基磺酰氯与(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸的羧羟基发生取代反应，生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯，吡啶基的氮原子得电子重新转化为吡啶。此反应中，通过吡啶活化氯化亚砜生成活性更高的吡啶基磺酰氯，加快反应速度，并且吡啶在加速酰氯化反应进程的过程中也作为缚酸剂，防止氯化烷的生成，减少了副反应，提高了反应收率。现有酰氯化反应中，常用氯化亚砜直接作溶剂与羧酸反应，氯化亚砜有强烈刺激性，遇水可分解产生氯化氢气体，虽然反应结束后氯化亚砜可通过蒸馏回收，但蒸馏氯化亚砜时必然会对对空气造成污染，本反应只加入与(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸相近当量的氯化亚砜，氯化亚砜在反应结束后几乎无剩余，避免了大量使用氯化亚砜对空气的污染。第三步、甲苯作溶剂，吡啶存在下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯与L-薄荷醇进行酯化反应，生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯，反应式如下：此反应中，吡啶作为有机弱碱，为反应体系提供碱性环境，促进酯化反应进行，且吡啶本身结构稳定，在加速反应进程的过程中也作为缚酸剂，防止氯化烷的生成，减少了副反应，提高了反应收率。第四步、溶剂中，手性辅基、碱存在条件下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯与硫叶立德试剂反应，生成2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷甲酸薄荷酯，反应式如下：可能的反应机理为：硫叶立德试剂具有一个硫正离子和一个相邻的碳负离子，碳负离子具有强亲核性，会进攻双键，当双键邻位有羰基时，羰基上的氧会吸电子，形成氧负离子，双键打开，一端连接硫叶立德试剂的碳负离子相连，一端与羰基碳上的未成对电子形成双键中间体，新形成的的双键在氧负离子和硫正离子作用下又打开，其中一个碳与原碳负离子的碳相连，形成三元环，机理如下：通过硫叶立德试剂在(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯中引入环丙烷结构是一种十分有效的环加成合成方法，此方法可通过对硫叶立德试剂的取代基进行改变，高效、快速地合成不同构型的产物，在分子中引入L-薄荷醇，通过L-薄荷醇的手性构型，也可在分子内形成一定的空间位阻，在双键加成时引导分子构型反向设置，得到最终目标产物。进一步，第一步中，所述3，4-二氟苯甲醛、丙二酸、吡啶和哌啶的摩尔比为1：1～3：2～8：0.01～0.5，反应温度为50～110℃，反应时间为1～5h。进一步，第一步具体步骤为：在氮气保护下，将3，4-二氟苯甲醛与丙二酸加入干燥的反应瓶中，再加入哌啶和吡啶，搅拌下加热至50～110℃反应1～5h，然后加入2mol/L的盐酸溶液，有固体析出，过滤，滤饼用乙醇重结晶得(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸，滤液通过减压蒸馏可分离出哌啶和吡啶。进一步，第二步中，所述(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸、氯化亚砜、吡啶和甲苯的摩尔比为1：1～3：0.01～0.5：2～8，反应温度为40～90℃，反应时间为1～5h。进一步，第二步具体步骤为：将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸加入甲苯中，再加入吡啶，将氯化亚砜在1h内滴加进反应液中，滴加完毕加热至40～90℃反应1～5h，然后减压蒸馏除去甲苯和吡啶，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取反应液3次，乙酸乙酯溶液合并，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩得到(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯。进一步，第三步中，所述将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯、L-薄荷醇、吡啶和甲苯的摩尔比为1：1～3：0.01～0.2：2～8，反应温度为40～100℃，反应时间为2～10h。进一步，第三步具体步骤为：在氮气保护下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯溶于甲苯中，加入吡啶和L-薄荷醇，升温至40～100℃反应2～10h，然后将反应液减压浓缩除去甲苯和吡啶，通过乙醇重结晶得到(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯。进一步，第四步中，所述溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种，所述(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯、硫叶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于，包括以下反应步骤：/n第一步、吡啶作溶剂，通过哌啶催化3，4-二氟苯甲醛和丙二酸的缩合反应，生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸，反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
第一步、吡啶作溶剂，通过哌啶催化3，4-二氟苯甲醛和丙二酸的缩合反应，生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸，反应式如下：



第二步、甲苯作溶剂，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸在吡啶催化作用下与氯化亚砜反应生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯，反应式如下：



第三步、甲苯作溶剂，吡啶存在下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酰氯与L-薄荷醇进行酯化反应，生成(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯，反应式如下：



第四步、在溶剂中，手性辅基、碱存在条件下，将(E)-3-(3,4-二氟苯基)丙烯酸薄荷酯与硫叶立德试剂反应，生成2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷甲酸薄荷酯，反应式如下：





2.根据权利要求1所述的一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于，第一步中，所述3，4-二氟苯甲醛、丙二酸、吡啶和哌啶的摩尔比为1：1～3：2～8：0.01～0.5，反应温度为50～110℃，反应时间为1～5h。


3.根据权利要求1所述的一种基于绿色环保的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于，第二步中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：祝莉，李天赋，徐硕，周彬，
申请(专利权)人：安徽一帆香料有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34