H3-配体的新治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及高效H3‑配体(3S)‑4‑{4‑[3‑(3‑甲基哌啶‑1‑基)丙氧基]苯基}吡啶1‑氧化物的新治疗用途，包括低剂量施用。

New therapeutic uses of H3 ligands

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】H3-配体的新治疗用途本专利技术涉及高效组胺H3-受体配体的新治疗用途，包括低剂量施用。WO2006/117609公开了下式的非咪唑组胺H3配体：和它们用于治疗和/或预防CNS障碍诸如阿尔茨海默氏病；注意力；觉醒状态和识记障碍；精神病学病理学状态(pathologies)中的认知缺陷；老年人中的障碍；抑郁或虚弱状态；帕金森病；阻塞性睡眠呼吸暂停；路易体痴呆(dementiawithLewybodies)；血管性痴呆；眩晕；晕动病；酒精和其它物质滥用；慢性疼痛；肥胖；糖尿病和代谢综合征；睡眠障碍；应激；精神障碍(psychotropicdisorders)；惊厥；抑郁症；发作性睡病；下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统的障碍；和/或用于促进健康人的夜间工作或对时间转换(timeshift)的适应的用途。WO2006/117609公开称，所述配体通常适合用于以单元剂量(unitdosage)施用给人，所述单元剂量通常包含0.1mg至1000mg/天，优选地每天1-4次施用1-500mg，且甚至更优选地每天2次10mg至300mg。类似地，替洛利生(另一种被授权用于治疗发作性睡病的非咪唑H3拮抗剂)以4.5mg和18mg的单元剂型(unitdosageforms)(包衣片剂)销售。最佳授权治疗剂量可以高达每天36mg。一般而言，希望鉴别尽可能有效的药物候选物。较高的效能通常与对靶标的高选择性、较低的结合脱靶的风险和因此较高的临床安全性有关。因此希望鉴别尽可能高效且具有尽可能低的有效剂量的药物候选物。<br>在WO2006/117609所公开的H3配体中和尽管公开了H3-配体的剂量，专利技术人现在发现在本文中被称作“化合物(A)”的下式的(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物：意外地表现出突出特性(profile)，其因而允许实质上低的有效剂量。根据第一个目的，本专利技术因而涉及式(A)的(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物或其药学上可接受的盐和/或所述化合物(A)或其盐的溶剂化物：其用于治疗和/或预防人患者中的障碍和/或用于促进健康人的夜间工作或对时间转换的适应，所述障碍选自阿尔茨海默氏病；注意力；觉醒状态和识记障碍；精神病学病理学状态中的认知缺陷；尤其在老年人中的认知、情绪和不眠障碍；抑郁或虚弱状态；帕金森病；阻塞性睡眠呼吸暂停；路易体痴呆；血管性痴呆；眩晕；晕动病；肥胖；糖尿病和代谢综合征；睡眠障碍；应激；精神障碍；癫痫；抑郁症；伴或不伴猝倒症的发作性睡病(narcolepsywithorwithoutcataplexy)；物质滥用，特别是酒精滥用障碍，物质滥用戒断综合征的预防；孤独症中的认知障碍；慢性疼痛和慢性疲劳；中风后疲劳、情绪、不眠和认知障碍；在儿童或成年人中的ADHD(注意力缺陷伴多动障碍)或在脑血管意外以后的注意力和不眠障碍；下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统的障碍；白天睡眠过多，诸如与帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆有关的白天睡眠过多和疲劳，其中所述用途包括以被包含在每天10-90μg之间的剂量(相对于呈碱形式的化合物(A))在人中施用(A)。在本文中也公开了一种预防和/或治疗以上障碍的方法，所述方法包括给有此需要的患者以被包含在每天10-90μg之间的剂量(相对于呈碱形式的化合物(A))施用化合物(A)和药学上可接受的载体或赋形剂。根据一个实施方案，所述用途是用于治疗和/或预防睡眠障碍诸如失眠、睡眠启动和维持的障碍、睡眠破碎(sleepfragmentation)、深眠状态、REM睡眠障碍、睡眠障碍性呼吸、昼夜节律障碍(circadiandysrhythmia)、伴或不伴猝倒症的发作性睡病、白天睡眠过多(包括“睡眠发作”)，诸如与帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆有关的疲劳或白天睡眠过多。另一种用途是用于治疗和/或预防物质滥用障碍，特别是酒精滥用。另一种用途是用于治疗和/或预防与中风有关的情绪、认知和不眠障碍。另一种用途是用于治疗和/或预防在ADHD中或在脑血管意外以后的认知和注意力障碍。根据一个实施方案，化合物(A)呈其碱的形式，如式(A)所示。可替换地，化合物(A)可以呈药学上可接受的盐诸如盐酸盐、草酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐(hydrobromide)、二氢溴酸盐(dihydrobromide)、萘-1,5-二磺酸盐、硫酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、环己烷基氨基磺酸盐(cyclamate)、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、二氯乙酸盐、甘油磷酸盐、2-羟基乙磺酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、樟脑-10-磺酸盐、谷氨酸盐、海藻酸盐、扑酸盐(pamoate)、2-氧代-戊二酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、4-氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、倍半乙醇酸盐(sesquiglycolate)、葡庚糖酸盐、焦谷氨酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、马尿酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、油酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、戊二酸盐、肉桂酸盐、己二酸盐、癸二酸盐、樟脑酸盐、乙酸盐、己酸盐、烟酸盐、异丁酸盐、丙酸盐、carate、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、十一碳烯-10-酸盐、辛酸盐、乳清酸盐、碳酸盐、5-磺基水杨酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐；和/或溶剂化物诸如水合物、乙醇化物、半乙醇化物的形式。因此，本文中使用的表述“化合物(A)”也表示其药学上可接受的盐和/或所述式(A)的化合物或其盐的溶剂化物，除非另有说明。特别提及二盐酸盐。表述“呈碱形式的化合物(A)”对应于如上所述的化合物(A)。根据一个实施方案，化合物(A)可以呈下述药学上可接受的盐的形式：(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物二盐酸盐四水合物(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物草酸盐；(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物L-酒石酸盐和它的三水合物；(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物扑酸盐；(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物富马酸盐；(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物对甲苯磺酸盐和它的二倍半水合物(sestertihydrate)(2.5)(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物1,5-萘二磺酸盐和它的半乙醇化物一水合物；(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物磷酸盐；...

【技术保护点】
1.式(A)的(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物或其药学上可接受的盐和/或所述化合物(A)或其盐的溶剂化物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170321 EP 17305309.11.式(A)的(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物或其药学上可接受的盐和/或所述化合物(A)或其盐的溶剂化物：



其用于治疗和/或预防人患者中的障碍和/或用于促进健康人的夜间工作或对时间转换的适应，所述障碍选自阿尔茨海默氏病；注意力；觉醒状态和识记障碍；精神病学病理学状态中的认知缺陷；尤其在老年人中的认知、情绪和不眠障碍；抑郁或虚弱状态；帕金森病；阻塞性睡眠呼吸暂停；路易体痴呆；血管性痴呆；眩晕；晕动病；肥胖；糖尿病和代谢综合征；睡眠障碍；应激；精神障碍；癫痫；抑郁症；伴或不伴猝倒症的发作性睡病；下丘脑垂体分泌、脑循环和/或免疫系统的障碍；白天睡眠过多，诸如与帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆有关的白天睡眠过多和疲劳；物质、特别是酒精滥用障碍；物质滥用戒断综合征的预防；注意力缺陷障碍；中风后疲劳、情绪、认知和不眠障碍；孤独症中的认知障碍；慢性疼痛和慢性疲劳；在儿童或成年人中的ADHD(注意力缺陷伴多动障碍)或在脑血管意外以后的注意力和不眠障碍，其中所述用途包括在被包含在每天10-90μg之间的碱的剂量(相对于呈碱形式的化合物(A))在人中施用化合物(A)或它的药学上可接受的盐和/或所述盐或所述化合物(A)的溶剂化物。


2.用于根据权利要求1的用途的化合物(A)，其中睡眠障碍包括失眠、睡眠启动和维持的障碍、睡眠破碎、深眠状态、REM睡眠障碍、睡眠障碍性呼吸、昼夜节律障碍、伴或不伴猝倒症的发作性睡病、白天睡眠过多(包括“睡眠发作”)，诸如与帕金森病、阻塞性睡眠呼吸暂停或痴呆有关的白天睡眠过多。


3.用于根据权利要求1或2的用途的化合物(A)，其中化合物(A)呈它的药学上可接受的盐的形式，诸如盐酸盐、草酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、二氢溴酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、硫酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、环己烷基氨基磺酸盐、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、二氯乙酸盐、甘油磷酸盐、2-羟基乙磺酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、樟脑-10-磺酸盐、谷氨酸盐、海藻酸盐、扑酸盐、2-氧代-戊二酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、乳糖酸盐、4-氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、倍半乙醇酸盐、葡庚糖酸盐、焦谷氨酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、马尿酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、油酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、戊二酸盐、肉桂酸盐、己二酸盐、癸二酸盐、樟脑酸盐、乙酸盐、己酸盐、烟酸盐、异丁酸盐、丙酸盐、carate、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、十一碳烯-10-酸盐、辛酸盐、乳清酸盐、碳酸盐、5-磺基水杨酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐；和/或溶剂化物诸如水合物、乙醇化物、半乙醇化物。


4.用于根据权利要求1、2或3的用途的化合物(A)或其药学盐，其中化合物(A)呈盐酸盐的形式。


5.用于根据前述权利要求中的任一项的用途的化合物(A)或其药学盐，其中化合物(A)呈二盐酸盐的形式。


6.用于根据前述权利要求中的任一项的用途的化合物(A)或其药学盐，其中化合物(A)呈二盐酸盐的四水合物的形式。


7.用于根据前述权利要求中的任一项的用途的化合物(A)或其药学盐，其中用于施用给人患者的每日剂量被包含在每天20-50μg之间(相对于呈碱形式的化合物(A))。


8.用于根据前述权利要求中的任一项的用途的化合物(A)或其药学盐，其中用于施用给人的每日剂量被包含在每天30-45μg之间(相对于呈碱形式的化合物(A))。


9.用于根据前述权利要求中的任一项的用途的化合物(A)或其药学盐，其中每天1次或每2天1次施用化合物(A)。


10.用于根据前述权利要求中的任一项的用途的化合物(A)或其药学盐，其中每天1次施用化合物(A)。


11.用于根据前述权利要求中的任一项的用途的化合物(A)或其药学盐，其中经由口服途径...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM勒康特，JC施瓦特兹，M·卡派特，O·拉伯尤，
申请(专利权)人：生物计划制药公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR