本发明专利技术公开了一种具有氧化还原响应性纤维素自组装载药微球的制备及产品。其步骤包括首先将羧甲基纤维素与胱胺发生缩合反应接枝上二硫化合物，然后与端羧基聚乳酸通过缩合反应制备两亲性共聚物，最后该二硫键连接的纤维素‑聚乳酸共聚物在水中自组装，得到内部载5‑氟尿嘧啶的微球。本发明专利技术原料来源广泛，制备方法工艺简单，可操作性强；本发明专利技术制备的载药微球粒径可控，具有良好的生物相容性和生物可降解性，具有氧化还原响应性，具有在肿瘤部位高谷胱甘肽条件下加速药物释放的能力，可提高对癌细胞的抑制作用。
Preparation and products of redox responsive cellulose self-assembled microspheres
【技术实现步骤摘要】
一种氧化还原响应性纤维素自组装载药微球的制备及产品
本专利技术属于高分子材料及纳米医药
，涉及一种响应性自组装载药微球的制备，具体涉及一种氧化还原响应性纤维素-聚乳酸两亲性载药微球的制备及其产品。
技术介绍
近年来，纳米靶向给药系统成为研究热点，研究方向主要分为生物导向和物理化学导向。生物导向主要是利用细胞膜表面的受体(叶酸受体、转铁蛋白等)，与载体上的配体结合，将药物准确的输送到肿瘤细胞；物理化学导向是利用药物载体的磁性、热响应性、pH响应性等特点，此时外部环境类似于一种“开关”，载体在外部环境刺激下对病灶部位进行导向给药。纳米载药微球具有小尺寸、比表面积大的优点，能够穿透组织间隙而被细胞吸收并且可以通过人体内最小的毛细管，因而作为药物释放体系被广泛研究，特别是在定位和靶向给药领域具有独特的优越性。在肿瘤组织和细胞中，还原性谷胱甘肽(GSH)的浓度较正常组织和细胞中高1000倍以上，当二硫键交联的载体到达肿瘤部位或组织时，由于高浓度还原剂谷胱甘肽的存在，二硫键断裂，结构破坏，从而使得药物在肿瘤部位快速释放出来。5-氟尿嘧啶是一种嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能够抑制RNA的合成，可以单用或联合用药治疗各种类型的恶性肿瘤。羧甲基纤维素是天然纤维素的一种衍生物，亲水性强，聚乳酸是一种合成的生物基高分子材料，疏水性强，两者都具有良好的生物相容性和生物可降解性，备受人们的关注。本文设计了这两种聚合物以二硫化合物连接形成两亲性共聚物，该共聚物具有特殊的分子结构，即分子链中同时含有亲水性链段和疏水性链段，以抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶为模型，在水溶液中可以自组装形成具有核壳结构的载药纳米微球，该微球在作为抗肿瘤药物的载体方面具有潜在的应用价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有氧化还原响应性的自组装载药微球的制备及其产品，具体地是一种二硫键化合物连接的生物可降解纤维素-聚乳酸载抗肿瘤药物的制备及制备得到的微球制剂。微球在谷胱甘肽作用下具有加速释放药物的能力，达到控制药物释放量的目的。本专利技术的技术方案如下：一种具有氧化还原响应性纤维素自组装载药微球的制备，主要包括以下步骤：(1)两亲性纤维素-聚乳酸共聚物的制备步骤1：步骤2：(2)自组装载药微球的制备将1mgCMC-ss-PLA溶于二甲基甲酰胺溶液中，逐滴滴入溶有0.2g的5-氟尿嘧啶的5-25mL水溶液中，超声20-40min，过滤，冷冻干燥得到载药微球。本专利技术具有以下优点：1)本专利技术制备的微球具有氧化还原响应性，使其在肿瘤部位高谷胱甘肽条件下加速药物的释放，可以提高对肿瘤细胞的抑制作用；2)本专利技术制备的微球具有药物缓释功能，可以较少高浓度抗癌药物的毒副作用；3)本专利技术的载药微球制备工艺简单，易于操作。附图说明图1是本专利技术的纤维素-聚乳酸接枝物的红外光谱图。图2是本专利技术实施例1的纤维素-聚乳酸载药微球的透射电镜图。图3是本专利技术实施例3的纤维素-聚乳酸载药微球在pH＝7.4，37℃条件下的体外释放曲线。具体实施方式实施例1：(1)两亲性纤维素-聚乳酸共聚物的制备：将0.5g聚乳酸溶于二氯甲烷中，分别加入0.5g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.07gN-羟基琥珀酰亚胺。反应24h后，将溶剂浓缩，用乙醚和甲醇混合溶剂洗涤残渣，真空干燥，得到聚乳酸缩合物PLA-NHS。在50mL水中溶解0.72g羧甲基纤维素，在5mL二甲基甲酰胺中加入0.4g的1-羟基苯并三唑，溶解后加入其中，再加入0.5g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。随后加入0.68g胱胺二盐酸盐，并在N2中搅拌反应24h，离子透析后，得到纤维素二硫接枝物CMC-Cys。将上述CMC-Cys和PLA-NHS溶于20mL二甲基甲酰胺溶液中，在N2气氛下50℃搅拌进行反应48h，离子透析后，冷冻干燥得到二硫键接枝的两亲性纤维素-聚乳酸共聚物CMC-ss-PLA。(2)自组装载药微球的制备将1mgCMC-ss-PLA溶于二甲基甲酰胺溶液中，逐滴滴入溶有0.2g的5-氟尿嘧啶的5mL水溶液中，超声30min，过滤，冷冻干燥得到载药微球。实施例2：(1)两亲性纤维素-聚乳酸共聚物的制备：将1.25g聚乳酸溶于二氯甲烷中，分别加入0.8g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.1gN-羟基琥珀酰亚胺。反应24h后，将溶剂浓缩，用乙醚和甲醇混合溶剂洗涤残渣，真空干燥，得到聚乳酸缩合物PLA-NHS。在50mL水中溶解1.8g羧甲基纤维素，在5mL二甲基甲酰胺中加入1.0g的1-羟基苯并三唑，溶解后加入其中，再加入2.5g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。随后加入3.75g胱胺二盐酸盐，并在N2中搅拌反应24h，离子透析后，得到纤维素二硫接枝物CMC-Cys。将上述CMC-Cys和PLA-NHS溶于20mL二甲基甲酰胺溶液中，在N2气氛下70℃搅拌进行反应24h，离子透析后，冷冻干燥得到二硫键接枝的两亲性纤维素-聚乳酸共聚物CMC-ss-PLA。(2)自组装载药微球的制备将1mgCMC-ss-PLA溶于二甲基甲酰胺溶液中，逐滴滴入溶有0.2g的5-氟尿嘧啶的15mL水溶液中，超声40min，过滤，冷冻干燥得到载药微球。实施例3：(1)两亲性纤维素-聚乳酸共聚物的制备：将1.08g聚乳酸溶于二氯甲烷中，分别加入0.9g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.4gN-羟基琥珀酰亚胺。反应24h后，将溶剂浓缩，用乙醚和甲醇混合溶剂洗涤残渣，真空干燥，得到聚乳酸缩合物PLA-NHS。在50mL水中溶解3.6g羧甲基纤维素，在5mL二甲基甲酰胺中加入2.0g的1-羟基苯并三唑，溶解后加入其中，再加入4.5g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。随后加入6.75g胱胺二盐酸盐，并在N2中搅拌反应24h，离子透析后，得到纤维素二硫接枝物CMC-Cys。将上述CMC-Cys和PLA-NHS溶于20mL二甲基甲酰胺溶液中，在N2气氛下35℃搅拌进行反应72h，离子透析后，冷冻干燥得到二硫键接枝的两亲性纤维素-聚乳酸共聚物CMC-ss-PLA。(2)自组装载药微球的制备将1mgCMC-ss-PLA溶于二甲基甲酰胺溶液中，逐滴滴入溶有0.2g的5-氟尿嘧啶的25mL水溶液中，超声20min，过滤，冷冻干燥得到载药微球。实施例4：(1)两亲性纤维素-聚乳酸共聚物的制备：将0.8g聚乳酸溶于二氯甲烷中，分别加入0.9g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1gN-羟基琥珀酰亚胺。反应24h后，将溶剂浓缩，用乙醚和甲醇混合溶剂洗涤残渣，真空干燥，得到聚乳酸缩合物PLA-NHS。在50mL水中溶解2.8g羧甲基纤维素，在5mL二本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氧化还原响应性纤维素自组装载药微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：/n1)两亲性纤维素-聚乳酸共聚物的制备/n步骤1：将0.22-1.08g聚乳酸溶于20mL二氯甲烷中，分别加入0.1g-0.9g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.07g-1.4gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。反应24h后，将溶剂浓缩，用乙醚和甲醇混合溶剂洗涤残渣，真空干燥，得到聚乳酸缩合物PLA-NHS。/n步骤2：在50mL水中溶解0.72g-3.6g羧甲基纤维素(CMC)，在5mL二甲基甲酰胺中加入0.4g-2.0g的1-羟基苯并三唑(HOBt)，溶解后加入其中，再加入0.5g-4.5g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。随后加入0.68g-6.75g胱胺二盐酸盐(Cys)，并在N
【技术特征摘要】
1.一种氧化还原响应性纤维素自组装载药微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)两亲性纤维素-聚乳酸共聚物的制备
步骤1：将0.22-1.08g聚乳酸溶于20mL二氯甲烷中，分别加入0.1g-0.9g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.07g-1.4gN-羟基琥珀酰亚胺(NHS)。反应24h后，将溶剂浓缩，用乙醚和甲醇混合溶剂洗涤残渣，真空干燥，得到聚乳酸缩合物PLA-NHS。
步骤2：在50mL水中溶解0.72g-3.6g羧甲基纤维素(CMC)，在5mL二甲基甲酰胺中加入0.4g-2.0g的1-羟基苯并三唑(HOBt)，溶解后加入其中，再加入0.5g-4.5g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。随后加入0.68g-6.75g胱胺二盐酸盐(Cys)，并在N2中搅拌反应24h，离子透析后，得到纤维素二硫接枝物CMC-Cys。
步骤3：将上述CMC-Cys和PLA-NHS...
【专利技术属性】
技术研发人员：王芳，汤鑫悦，陈兰，李佳芮，
申请(专利权)人：南京林业大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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