一种缓释硫化氢供体微球及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉高分子材料领域，特别是涉及一种缓释硫化氢供体微球及其制备方法和用途。本发明专利技术所提供的缓释硫化氢供体微球的制备方法，包括：提供分散相，所述分散相为包括水相和油相的乳液，所述油相选自包括供体微球材料和ACS14的有机溶液；提供连续相；将分散相分布于连续相中，以提供分散相的微球液滴；将所提供的微球液滴固化、洗涤、干燥。本发明专利技术构建了一种缓释H

A sustained release hydrogen sulfide donor microsphere and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种缓释硫化氢供体微球及其制备方法和用途
本专利技术涉高分子材料领域，特别是涉及一种缓释硫化氢供体微球及其制备方法和用途。
技术介绍
肺动脉高压是一种复杂的心肺血管系统疾病，其主要表现为血管压力升高及肺血管重构，严重限制右心室的功能，并导致右心衰竭甚至死亡。目前常用的治疗药物包括内皮素受体拮抗剂、前列环素及其类似物和磷酸酯酶抑制剂等。这些药物存在的主要问题是通常需要联合使用且靶向性低，药物副作用大。内源性硫化氢气体是是一种参与人体各项生理活动的气体介质，在心血管系统中起到舒张血管，降低血压的作用。然而，H2S是一种短暂的气态分子，NaHS作为最常见的供体不能以可控的速率释放H2S，这通常导致极高的局部浓度并导致细胞毒性。S-阿司匹林(ACS-14)是一种合成型硫化氢供体药物，通过酯键连接阿司匹林和二硫代乙硫酮(5-(4-羟基苯基)-3H-1,2-二硫代-3-硫酮，ADTOH)。然而ACS-14水溶性差，需要溶解在二甲基亚砜中，这会增加药物毒性。此外，腹腔注射ACS-14不能靶向肺血管系统，并且药物的全身反应增加(例如收缩压降低，肝损伤等)。ACS-14的这些缺点无疑会影响药物在PAH中的应用和功效。为使其成功在肺部发挥作用通常的办法是将高分子材料作为载体制成载药多孔微球将其递送至肺部器官。通常制备载药多孔微球的方法为乳化挥发法，这种方法最大的问题是制备出的多孔微球粒径分布跨度较大，粒径均一性差，从而导致递送效果较差。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种缓释硫化氢供体微球及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术一方面提供一种缓释硫化氢供体微球的制备方法，包括：a)提供分散相，所述分散相为包括水相和油相的乳液，所述油相选自包括供体微球材料和ACS14的有机溶液；b)提供连续相；c)将步骤a)所提供的分散相分布于步骤b)所提供的连续相中，以提供分散相的微球液滴；d)将步骤c)所提供的微球液滴固化、洗涤、干燥。在本专利技术一些实施方式中，所述水相选自碳酸氢铵水溶液，所述水相中，按体积质量浓度计，每100ml溶液包括4.5～5.5g溶质，优选的，每100ml溶液包括4.9～5.1g溶质。在本专利技术一些实施方式中，所述供体微球材料选自聚乳酸-羟基乙酸，所包括供体微球材料和ACS14的有机溶液中，按体积质量浓度计，每100ml溶液包括2.5～3.5g供体微球材料，优选的，每100ml溶液可以包括2.9～3.1g供体微球材料。在本专利技术一些实施方式中，所包括供体微球材料和ACS14的有机溶液中，按体积质量浓度计，每100ml溶液包括1～2gACS14，优选的，每100ml溶液可以包括1.4～1.6gACS14。在本专利技术一些实施方式中，所包括供体微球材料和ACS14的有机溶液中，溶剂选自卤代烷烃类溶剂，优选选自二氯甲烷。在本专利技术一些实施方式中，所述连续相选自聚乙烯醇水溶液，所述聚乙烯醇水溶液中，按体积质量浓度计，每100ml溶液包括4.5～5.5g聚乙烯醇，优选的，每100ml溶液可以包括4.9～5.1g聚乙烯醇。在本专利技术一些实施方式中，所述乳液中水相和油相的体积比为1:2.5～3.5，优选可以为1:2.9～3.1，所述乳液由水相和油相充分混合制备获得，优选通过超声破碎制备获得。在本专利技术一些实施方式中，通过同轴微流控方法将步骤a)所提供的分散相分布于步骤b)所提供的连续相中。在本专利技术一些实施方式中，所述同轴微流控方法中，连续相与分散相的流速比为2000～4000:1，优选为2700～3300:1。在本专利技术一些实施方式中，所述缓释硫化氢供体微球用于肺部给药。在本专利技术一些实施方式中，所述缓释硫化氢供体微球为吸入剂。本专利技术另一方面提供所述的制备方法制备获得的缓释硫化氢供体微球。本专利技术另一方面提供所述的缓释硫化氢供体微球在制备药物中的用途。在本专利技术一些实施方式中，所述药物选自用于治疗内源性H2S相关疾病的药物；和/或，所述药物为缓释药物；和/或，所述药物用于肺部给药；和/或，所述药物为吸入剂。本专利技术另一方面提供一种药物组合物，包括所述的缓释硫化氢供体微球。附图说明图1显示为本专利技术微流控制备缓释硫化氢供体微球示意图。图2显示为本专利技术实施例1制备获得的缓释硫化氢供体微球显微照片示意图。图3显示为本专利技术实施例1制备获得的缓释硫化氢供体微球显微照片示意图。图4显示为本专利技术缓释硫化氢供体微球的生物安全性实验结果示意图。图5显示为本专利技术缓释硫化氢供体微球的肺组织靶向性实验结果示意图。图6显示为本专利技术缓释硫化氢供体微球在肺动脉高压中的作用结果示意图。具体实施方式为了使本专利技术的专利技术目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本专利技术进行进一步详细说明，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容容易地了解本申请专利技术的其他优点及功效。本专利技术专利技术人通过大量实践研究，提供了一种缓释硫化氢供体微球及其制备方法和用途，所述缓释硫化氢供体微球粒径均一性较好，具有良好的单分散性，且可以缓慢释放内源性的H2S，从而可以被用作各种用于治疗内源性H2S相关疾病的药物，在此基础上完成了本专利技术。本专利技术第一方面提供一种缓释硫化氢供体微球的制备方法，包括：a)提供分散相，所述分散相为包括水相和油相的乳液，所述油相选自包括供体微球材料和ACS14的有机溶液；b)提供连续相；c)将步骤a)所提供的分散相分布于步骤b)所提供的连续相中，以提供分散相的微球液滴；d)将步骤c)所提供的微球液滴固化、洗涤、干燥。本专利技术所提供的缓释硫化氢供体微球的制备方法，可以包括：提供分散相，所述分散相为包括水相和油相的乳液，所述油相选自包括供体微球材料和ACS14的有机溶液。所述分散相通常为乳液，其可以通过将水相和油相充分混合制备获得，合适的将油相和水相充分混合并制备成乳液的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，在本专利技术一具体实施例中，可以通过超声破碎等方法制备获得分散相。在制备分散相的过程中，水相和油相通常需要具有合适的比例，例如，所使用的水相和油相的体积比可以为1:2.5～3.5、1:2.5～2.7、1:2.7～2.9、1:2.9～3.1、1:3.1～3.3、或1:3.3～3.5，在本专利技术一具体实施方式中，所使用的水相和油相的体积比为1:3±0.01，体积比过高即油相过多通常会导致液体黏度过高使剪切难度增加，微球粒径过大，体积比过低即水相过多通常会导致浓度过低使微球在固化过程中破裂影响产量。所使用水相通常需要具有合适种类和浓度的溶质，例如，所述水相可以选自碳酸氢铵水溶液，使用碳酸氢铵水溶液可以有更快的致孔速度，且通常没有有害物质残留；再例如，按体积质量浓度计，每100ml溶液可以包括4.5～5.5g、4.5～4.7g、4.7～4.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缓释硫化氢供体微球的制备方法，包括：/na)提供分散相，所述分散相为包括水相和油相的乳液，所述油相选自包括供体微球材料和ACS14的有机溶液；/nb)提供连续相；/nc)将步骤a)所提供的分散相分布于步骤b)所提供的连续相中，以提供分散相的微球液滴；/nd)将步骤c)所提供的微球液滴固化、洗涤、干燥。/n

【技术特征摘要】
1.一种缓释硫化氢供体微球的制备方法，包括：
a)提供分散相，所述分散相为包括水相和油相的乳液，所述油相选自包括供体微球材料和ACS14的有机溶液；
b)提供连续相；
c)将步骤a)所提供的分散相分布于步骤b)所提供的连续相中，以提供分散相的微球液滴；
d)将步骤c)所提供的微球液滴固化、洗涤、干燥。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水相选自碳酸氢铵水溶液，所述水相中，按体积质量浓度计，每100ml溶液包括4.5～5.5g溶质，优选的，每100ml溶液包括4.9～5.1g溶质；
和/或，所述供体微球材料选自聚乳酸-羟基乙酸，所包括供体微球材料和ACS14的有机溶液中，按体积质量浓度计，每100ml溶液包括2.5～3.5g供体微球材料，优选的，每100ml溶液可以包括2.9～3.1g供体微球材料；
和/或，所包括供体微球材料和ACS14的有机溶液中，按体积质量浓度计，每100ml溶液包括1～2gACS14，优选的，每100ml溶液可以包括1.4～1.6gACS14；
和/或，所包括供体微球材料和ACS14的有机溶液中，溶剂选自卤代烷烃类溶剂，优选选自二氯甲烷；
和/或，所述连续相选自聚乙烯醇水溶液，所述聚乙烯醇水溶液中，按体积质量浓度计，每100ml溶液包括4.5～5.5g聚乙烯醇，优选的，每100ml...

【专利技术属性】
技术研发人员：张绘莉，陈爱政，高祺，张卉，郝浏智，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，
类型：发明
国别省市：上海;31