本发明专利技术属于医药技术领域，涉及马来酸卡比沙明在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。经实验表明，所述马来酸卡比沙明在完全无毒性浓度时对不同型和亚型的流感病毒均有显著的抗流感活性，并呈剂量依赖性地抑制所有检测病毒株的复制，表明马来酸卡比沙明抗流感病毒活性具有一定的广谱性，本发明专利技术所述流感病毒包括甲型和乙型流感病毒，包括H1N1、H3N2、H7N9、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2或B型；本发明专利技术作用机制研究表明马来酸卡比沙明主要通过干扰流感病毒的内吞作用抑制病毒进入宿主细胞；所述的马来酸卡比沙明可制备用于预防和治疗流感的药物，为预防和治疗流感提供新的途径和手段。
The application of carbisamide maleate in the preparation of anti influenza drugs
【技术实现步骤摘要】
马来酸卡比沙明在制备抗流感病毒药物中的应用
本专利技术属于医药
，涉及马来酸卡比沙明在制备抗甲型流感病毒药物中的应用。
技术介绍
现有技术公开了流感病毒能引起急性呼吸道感染性疾病，具有极高的发病率和较高的死亡率，对人类健康造成重大威胁。流感病毒属于正粘病毒科的单股负链RNA病毒，按其致病力及宿主类型的不同可以分为甲(A)、乙(B)、丙(C)、丁(D)四种类型；其中甲型流感病毒(IAV)的宿主范围最广，致病率最强，同时研究发现有些乙型流感病毒株也能引起人类的感染，全球每年约有500万的人死于季节性流感的爆发。尽管大多数流感病毒感染是自限性的，但它们有时可能诱发严重甚至致命的疾病，例如肺炎和充血性心力衰竭。另外，由于甲型流感病毒表面抗原频繁发生的抗原漂移或转变，导致新型的重组禽流感病毒亚型不断出现继续威胁着人类生命；如，最近爆发的高致病性H5N1禽流感对人类和动物均造成严重威胁，其致死率高达60％；2013年4月，中国报道了一种新型的重组A型禽流感病毒(H7N9)，其在随后的此外5次重大疫情中造成至少1,564人死亡；此外，在过去的两年里，其他的高致病性重组禽流感病毒不断出现，包括H5N8，H5N6和H10N8，这表明在未来预防流感病毒感染方面将面临无法预测的情况。目前，由于抗病毒药物抵抗和疫苗脱逃，特别是高致病性流感病毒，致使针对流感感染的有效治疗药物仍显不足。因此，迫切需要开发新的抗病毒药物以预防和治疗流感病毒感染。目前临床上使用的抗流感病毒药物主要有三类：1)M2离子通道抑制剂，包括金刚烷胺和金刚烷乙胺；2)神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦；3)RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，法匹拉韦。然而，甲型流感病毒的不断演变和极速的耐药性，尤其是对金刚烷胺和奥司他韦，限制了这两类药物的使用。法匹拉韦是一种RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，为广谱抗病毒药物，目前只在日本以抗流感病毒药物上市，未被广泛使用。因此，研究新型的抗流感病毒药物控制禽流感或人类大流行的流感病毒株成为了人类亟待解决的问题。基于现有技术的现状，本发申请的专利技术人拟筛选利用FDA批准的已经在先前的临床试验中被证明是安全的临床中使用的现有治疗非感染性疾病药物用于制备新的抗病毒药物药物，尤其涉及一种马来酸卡比沙明在制备抗流感病毒药物中的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于基于现有技术的现状，针对临床上治疗流感病毒药物不足，提供新型的抗流感病毒抑制剂，为临床上流感的治疗提供一类安全高效毒副作用小的小分子化合物；尤其涉及一种马来酸卡比沙明在制备抗流感病毒药物中的应用。本专利技术所述的马来酸卡比沙明(CAM)在无毒性范围内能够有效地抑制甲型和乙型流感病毒的活性，可进一步开发为治疗流感病毒感染疾病的药物，使其具有更广泛的应用前景。本专利技术中，筛选了一个FDA批准的含有1,280个化合物的药物库，获得了一种式I结构的抗组胺药马来酸卡比沙明(CAM)，经实验证实其对甲型流感病毒株A/Shanghai/4664T/2013(H7N9)具有强大的抑制活性；所述的马来酸卡比沙明(CAM)(商品名：Palgic，HistexPD，KarbinalER，Carboxine)为作用于H1受体的抗组胺药物，属于人工合成的小分子化合物，在1950年被美国FDA批准用于治疗花粉症，鼻炎，荨麻疹以及哮喘等，但迄今未见有CAM直接用于抗流感病毒方面的应用的博导。本专利技术通过实验评估了CAM在体外和体内针对不同型和亚型的流感病毒的抗病毒活性，尤其是能显著的抑制小鼠对甲型流感病毒株H7N9的感染，并研究其潜在作用机制，结果显示，CAM具有抗流感病毒的用途，该CAM具有成为抗流感病毒药物的前景。本专利技术中，所述化合物CAM能抑制甲型流感病毒H1N1、H3N2、H7N9以及乙型流感病毒在宿主细胞中的复制；所述化合物CAM能靶向于流感病毒的内吞阶段，从而抑制病毒进入宿主细胞，具有明显的抗病毒活性，可用于开发成抗流感的药物。本专利技术所述化合物CAM为FDA已经批准的临床使用药物，具有安全高效毒副作用小的特点。本专利技术提供了马来酸卡比沙明在制备抗流感病毒药物中的新用途；所述流感病毒包括甲型和乙型流感病毒，优选为H1N1、H3N2、H7N9、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2或B型；所述马来酸卡比沙明在完全无毒性浓度时对不同型和亚型的流感病毒均有显著的抗流感活性，并呈剂量依赖性地抑制所检测病毒株的复制，实验结果表明马来酸卡比沙明抗流感病毒活性具有广谱性；本专利技术中进行了作用机制研究，结果表明，马来酸卡比沙明主要通过干扰流感病毒的内吞作用抑制病毒进入宿主细胞，制备用于预防和治疗流感的药物。更进一步，本专利技术的马来酸卡比沙明可制备新型抗甲型和乙型流感病毒药物，为预防和治疗流感提供了一种新的途径和手段。本专利技术所述化合物CAM可利用现代药学领域的常规方法制备成多种药学上可接受的剂型，如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊、口服液、注射液等，用于流感的治疗。本专利技术与现有技术相比具有以下优点和效果：1.化合物CAM均能抑制甲型流感H1N1、H3N2、H7N9病毒株以及乙型流感病毒对细胞的感染，具有广谱的抗病毒活性。2.化合物CAM对细胞的毒性较小，对MDCK细胞的CC50值分别为240.52±12.53μM。CAM对甲型流感H1N1、H3N2、H7N9病毒株以及乙型流感病毒的IC50从4.24到15.54μM不等，安全指数在15～68之间，可作为安全有效的抗流感病毒药物应用。3.化合物CAM作用于流感病毒初始进入阶段，从而抑制病毒进入宿主细胞。同时，其能解决针对靶点M2离子通道和神经氨酸酶的耐药性，是一个潜在有效的抗病毒药物。附图说明图1化合物CAM的化学结构式。图2化合物CAM对MDCK细胞的毒性检测。图3化合物CAM抗流感病毒的活性，其中，A.化合物CAM对甲型流感病毒株A/Shanghai/37T/2009(H1N1)的抑制活性；B.化合物CAM对甲型流感病毒株A/PuertoRico/8/1934(H1N1)的抑制活性；C.化合物CAM对甲型流感病毒株A/Guizhou/54/1989(H3N2)的抑制活性；D.化合物CAM对乙型流感病毒株B/Shanghai/2017(BY)的抑制活性。图4，化合物CAM的体内抗病毒活性检测，其中，A.化合物CAM对小鼠感染高致病性甲型流感病毒H7N9的存活率的影响；B.阳性对照奥司他韦(OSE)组和阴性对照PBS组对小鼠感染高致病性甲型流感病毒H7N9的存活率的影响。图5，检测在流感病毒感染后的不同时间点干预CAM的抗病毒活性，化合物CAM作用于流感病毒的感染早期。图6，化合物CAM对病毒吸附入侵的影响，其中，A.化合物CAM对H7N9假病毒感染的抑制活性；B.化合物CAM对VSV假病毒感染的抑制活性。图7，化合物CAM对红细胞凝集和子代病毒释放的影响，其中，A.化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示化合物马来酸卡比沙明在制备抗流感病毒药物中的应用，/n
【技术特征摘要】
1.式I所示化合物马来酸卡比沙明在制备抗流感病毒药物中的应用，
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述流感病毒为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述流感病毒为A型H1N1、H3N2、H7N9、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2或...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆路，姜世勃，徐巍，刘腾，王茜，花晨，王聪，付玉红，李佩玉，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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