肽和用肽治疗营养不良相关病症的方法技术

本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含PIF肽或者其类似物或药学上可接受的盐中的任一种或组合。还公开了使用PIF肽或其类似物或其药学上可接受的盐中的一种或组合治疗营养不良相关病症的方法。

Peptide and its application in the treatment of malnutrition related diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽和用肽治疗营养不良相关病症的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年2月22日提交的美国临时申请号62/462,292的优先权和权益，该临时申请据此全文以引用方式并入本文。
本公开整体涉及用于治疗杜兴氏肌肉营养不良(Duchenne’sMuscularDystrophy)和营养不良相关病症的组合物和方法。本公开还涉及植入前因子(PIF)突变体和使用PIF突变体的治疗方法，包括治疗杜兴氏肌肉营养不良。
技术介绍
植入前因子(PIF)存在于母体循环中，是由可存活的哺乳动物胚胎分泌的含15个氨基酸的肽。合成PIF(sPIF)目前用于治疗自身免疫性肝炎的临床试验中。肌肉营养不良相关病症，包括杜兴氏肌肉营养不良(DMD)，是由基因突变引起的骨骼肌和心肌的进行性致死性X连锁疾病。患有这些病症之一的患者患有肌肉退化。就DMD而言，肌营养不良蛋白功能丧失导致损伤并最终导致：(1)肌肉纤维萎缩；以及(2)发生非对称分裂的卫星细胞受损，而非对称分裂对于肌肉再生至关重要。退化的肌肉使结缔组织增多，该过程通常被称为纤维化。现在有多种多样的治疗策略，但这些策略目前收效有限。至于基因疗法，尽管可能前景看好，但必须克服几个障碍才能使其在临床上成为现实。附加的策略是使用药剂来减轻炎症并改善肌肉祖细胞再生。皮质类固醇是疗法的主要组成部分，还使用色甘酸钠来减轻炎症。目前建议的其他干预手段是用于改善肌肉功能的克仑特罗(clenbutrol)和用于维持钙通量的丹曲林。这些治疗中的每一种都无法大幅改善纤维化组织，并且每一种都有很强的副作用。
技术实现思路
我们的结果表明，包含PIF、其突变体或其药用盐的治疗促进了小鼠成肌细胞和人类卫星细胞的分化，如通过MyoD和MyHC表达的增加和Pax-7水平的降低所证实。PIF治疗还增加了成肌细胞向多核肌管中的融合。此外，PIF治疗经由下调let-7而增加肌营养不良蛋白相关蛋白(utrophin)(抗肌萎缩蛋白的蛋白质同源物)的水平。我们还使用mdx小鼠检查了施用PIF对DMD的治疗作用。施用PIF显著降低了血清的肌酸激酶(CK，一种肌肉损伤标志物)水平，以及mdx小鼠隔膜中的IV型胶原蛋白水平，这表明肌肉纤维化显著减轻。考虑到PIF的已知抗炎作用，连同PIF对细胞再生以及抑制肌肉损伤和纤维化的当前作用，我们认为PIF可以是治疗DMD的潜在治疗剂。本公开涉及治疗或预防有需要的受试者中的营养不良相关病症(诸如杜兴氏肌肉营养不良)的方法，该方法包括以治疗有效量向该受试者施用至少一种植入前因子(PIF)肽、其模拟物、其类似物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向该受试者施用至少一种PIF肽、其模拟物、其类似物或其药学上可接受的盐的步骤包括施用治疗有效剂量的至少一种PIF分子、其类似物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向该受试者施用至少一种PIF肽、其模拟物、其类似物或其药学上可接受的盐的步骤包括施用治疗有效剂量从约0.001mg/kg至约200mg/kg的PIF肽、其类似物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，向该受试者施用至少一种PIF肽、其模拟物、其类似物或其药学上可接受的盐的步骤包括施用治疗有效剂量从约0.5mg/kg至约5mg/kg的PIF肽、其类似物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，PIF肽、其模拟物、其类似物或其药学上可接受的盐至少包含化学靶向部分和/或放射性部分。在一些实施方案中，β-连环蛋白的至少一种核转位抑制剂或其药学上可接受的盐包含至少一个放射性部分，所述放射性部分包含以下同位素的至少一种或组合：2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。在一些实施方案中，该方法还包括施用至少一种镇痛化合物和/或一种抗炎化合物。在一些实施方案中，该方法还包括在施用治疗有效剂量的至少一种PIF肽、其类似物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时施用至少一种镇痛化合物和或一种抗炎化合物。在一些实施方案中，治疗有效剂量从约1.0mg/kg至约5.5mg/kg，其中kg为受试者的千克数，并且mg为治疗有效剂量的毫克数。在一些实施方案中，治疗有效剂量从约1.0mg/kg至约5.0mg/kg，其中kg为受试者的千克数，并且mg为治疗有效剂量的毫克数。在一些实施方案中，治疗有效剂量从约1.0mg/kg至约4.5mg/kg，其中kg为受试者的千克数，并且mg为治疗有效剂量的毫克数。在一些实施方案中，治疗有效剂量从约1.0mg/kg至约4.0mg/kg，其中kg为受试者的千克数，并且mg为治疗有效剂量的毫克数。在一些实施方案中，治疗有效剂量从约1.0mg/kg至约3.5mg/kg，其中kg为受试者的千克数，并且mg为治疗有效剂量的毫克数。在一些实施方案中，治疗有效剂量以皮下、静脉内、腹膜内、局部、口服、舌下、鼻内或肌内的方式施用。在一些实施方案中，治疗有效剂量每周施用一次、每周施用两次、每周施用三次、每周施用四次或每周施用五次，并且任选地，其中该剂量在连续的两天、三天、四天或五天中施用一次。在一些实施方案中，治疗有效剂量每两周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每五周施用一次、每六周施用一次、每七周施用一次、每八周施用一次、每九周施用一次、每十周施用一次、每十一周施用一次或每十二周施用一次。在一些实施方案中，治疗有效剂量每月施用一次、每月施用两次、每月施用三次、每月施用四次或每月施用五次。在一些实施方案中，治疗有效剂量每年施用一次、每年施用两次、每年施用三次、每年施用四次、每年施用五次、每年施用六次、每年施用七次、每年施用八次、每年施用九次、每年施用十次或每年施用十一次。在一些实施方案中，所述组合物或药物组合物包含PIF肽，该PIF肽包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:2和/或SEQIDNO:3，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:4或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:5或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:6或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:7或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:8或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:9或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:10或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:11或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:12或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:13或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:14或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:15或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含SEQIDNO:16或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该PIF肽包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防有需要的受试者中的肌营养不良蛋白相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种药物组合物，所述药物组合物包含：/n治疗有效量的植入前因子(PIF)肽、其模拟物、其类似物或其药学上可接受的盐；和/n药学上可接受的载体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170222 US 62/462,2921.一种治疗或预防有需要的受试者中的肌营养不良蛋白相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种药物组合物，所述药物组合物包含：
治疗有效量的植入前因子(PIF)肽、其模拟物、其类似物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的载体是无菌且无热原的水，或无菌且无热原的乳酸林格氏溶液。


3.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约1.0mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


4.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约2.0mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


5.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约3.0mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


6.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约4.0mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


7.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.2mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


8.如权利要求1中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.3mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


9.如权利要求1中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.4mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


10.如权利要求1中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.5mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


11.如权利要求1中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.6mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


12.如权利要求1中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.7mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


13.如权利要求1中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.8mg/kg，其中kg为所述受试者的千克数，并且mg为所述治疗有效剂量的毫克数。


14.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用至少一种PIF肽，或者其模拟物、类似物或药学上可接受的盐的所述步骤包括施用治疗有效剂量的所述其至少一种PIF肽，或者其模拟物、类似物或药学上可接受的盐。


15.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是以下任一者或多者中的一个或组合：SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:3、SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6SEQIDNO:7、SEQIDNO:8、SEQIDNO:9、SEQIDNO:10、SEQIDNO:11、SEQIDNO:12、SEQIDNO:13、SEQIDNO:14、SEQIDNO:15、SEQIDNO:16、SEQIDNO:17、SEQIDNO:18、SEQIDNO:19、SEQIDNO:20、SEQIDNO:21、SEQIDNO:22、SEQIDNO:23、SEQIDNO:24、SEQIDNO:25、SEQIDNO:26、SEQIDNO:27、SEQIDNO:28和/或SEQIDNO:29，或其药学上可接受的盐。


16.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:1或其药学上可接受的盐。


17.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:2或其药学上可接受的盐。


18.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:3或其药学上可接受的盐。


19.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:4或其药学上可接受的盐。


20.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:5或其药学上可接受的盐。


21.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:6或其药学上可接受的盐。


22.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:7或其药学上可接受的盐。


23.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:8或其药学上可接受的盐。


24.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:9或其药学上可接受的盐。


25.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:10或其药学上可接受的盐。


26.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:11或其药学上可接受的盐。


27.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:12或其药学上可接受的盐。


28.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:13或其药学上可接受的盐。


29.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:14或其药学上可接受的盐。


30.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:15或其药学上可接受的盐。


31.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:16或其药学上可接受的盐。


32.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:17或其药学上可接受的盐。


33.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:18或其药学上可接受的盐。


34.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:19或其药学上可接受的盐。


35.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:20或其药学上可接受的盐。


36.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:21或其药学上可接受的盐。


37.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:22或其药学上可接受的盐。


38.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:23或其药学上可接受的盐。


39.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:24或其药学上可接受的盐。


40.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:25或其药学上可接受的盐。


41.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:26或其药学上可接受的盐。


42.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:27或其药学上可接受的盐。


43.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:28或其药学上可接受的盐。


44.如权利要求1所述的方法，所述PIF肽是SEQIDNO:29或其药学上可接受的盐。


45.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用至少一种PIF肽，或者其模拟物、类似物或药学上可接受的盐的所述步骤包括施用治疗有效剂量从约0.001mg/kg至约200mg/kg的所述PIF肽，或者其模拟物、类似物或药学上可接受的盐。


46.如权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用至少一种PIF肽，或者其模拟物、类似物或药学上可接受的盐的所述步骤包括施用治疗有效剂量从约0.5mg/kg至约5mg/kg的所述PIF肽，或者其模拟物、类似物或药学上可接受的盐。


47.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述PIF肽，或者其模拟物、类似物或药学上可接受的盐至少包含化学靶向部分和/或放射性部分。


48.如权利要求48所述的方法，其中所述至少一种PIF肽，或者其模拟物、类似物或药学上可接受的盐包含至少一个放射性部分，所述放射性部分包含以下同位素的至少一种或组合：2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。


49.如权利要求1至49中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用至少一种镇痛化合物和/或一种抗炎化合物。


50.如权利要求50所述的方法，其中所述方法还包括在施用治疗有效剂量的至少一种PIF肽，或者其模拟物、类似物或药学上可接受的盐之前、之后或同时施用至少一种镇痛化合物和或一种抗炎化合物。


51.如权利要求1至51中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含治疗有效剂量的一种或多种活性剂。


52.如权利要求52所述的方法，其中所述一种或多种活性剂是选自以下的化合物中的一种或组合：抗炎化合物、α-肾上腺素能激动剂、抗心律失常化合物、镇痛化合物和麻醉化合物。


53.如权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不含SEQIDNO:1或其药学上可接受的盐。


54.一种改善患有、被诊断患有或疑似患有肌营养不良蛋白相关病症的受试者中的临床结果的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种药物组合物，所述药物组合物包含：
治疗有效量的植入前因子(PIF)肽、其类似物或其药学上可接受的盐；和
药学上可接受的载体。


55.如权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述药物组合物经由肠胃外注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、透皮、口服、经颊、眼部途径、阴道内、通过吸入、通过积存注射或通过植入物施用。


56.如权利要求1至55中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·R·巴内阿，
申请(专利权)人：倍奥英赛普特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US