一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5α‑雄甾烷‑3,17‑二酮的制备方法，包括如下步骤：以4‑雄烯二酮为原料，经17位酮基羟氰化、3位酮基缩酮、17位羟氰水解、5,6双键催化氢化、3位缩酮酸水解制备得到化合物5α‑雄甾烷‑3，17‑二酮。本发明专利技术方法具有生产成本低、产品纯度高、适合工业化生产的优点。

A preparation method of 5 \u03b1 - androstane-3,17-dione

【技术实现步骤摘要】
一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法
本专利技术涉及有机化学合成
，尤其涉及一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法。
技术介绍
5α-雄甾烷-3,17-二酮，分子式C19H28O2，分子量288.42，其结构式为：5α-雄甾烷-3,17-二酮是生产雄诺龙、美雄诺龙、康复龙、美睾酮、夫拉杂勃、司坦唑醇等数十种甾体激素类药物的关键中间体，市场应用十分广泛。现有工艺是以薯蓣皂素为原料，经过开环、酰化、氧化、水解、消除等反应得到双烯，双烯经肟化、贝克曼重排、酸水解、碱水解等反应得到去氢表雄酮，然后经催化氢化反应得到表雄酮，再经氧化反应制备目标产物。该方法步骤长，不仅存在薯蓣皂素或双烯等原料成本高、收率极低、原料供应紧张等不足，并且薯蓣皂素制备双烯的氧化反应以及表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的氧化反应的工艺过程中需要使用到铬酐，在氧化工序产生的工业废水中含大量的Cr6+和Cr3+，其中的Cr6+为剧毒物质，该成分一旦摄入人体内达到一定数量会引起癌症。这些铬离子危害环境，给企业生产带来很大的环保压力。中国专利CN105017362A采用以次氯酸盐为氧化剂、以2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)和溴化盐作为催化剂，将表雄酮氧化为5α-雄甾烷-3,17-二酮的技术方案。虽然该方法具有避免铬酐的使用、反应条件温和等优点，但其缺点也很明显：首先原料表雄酮的价格高、供应能力不足，用表雄酮制备5α-雄甾烷-3,17-二酮的路线无成本优势；其次昂贵的TEMPO难以回收、难以重复利用；再则甾体化合物通常具有疏水性，需要溶解在脂溶性较强的有机溶剂中，而次氯酸盐和溴化盐不溶于脂溶性较强的有机溶剂中，溶解度的差异影响着氧化反应的顺利进行。综合因素严重制约着该技术方案产业化应用。国内甾醇生物发酵法制备4-雄烯二酮(简称4AD)的生产企业众多，原料供应十分充足。价廉易购的4AD作为甾体激素药物的关键中间体应用极为广泛。CN103755760A采用4AD作为替代原料，经金属硼氢化物还原、催化氢化、铬酐氧化等步骤进行制备，合成路线如下所示：上述工艺路线采用由甾醇经微生物发酵得到的4-雄烯二酮进行制备，具有较大的成本优势，工艺路线简单、原料4-雄烯二酮供应充足，但其氧化工序采用的铬酐氧化工艺，同样会产生大量难以处理的含铬废水，增加了企业环保处理的负担。本专利技术申请人按照该专利工艺进行摸索，在催化氢化反应工序得到的氢化产物中主产物5α-雄甾烷-3,17-二醇的HPLC纯度仅为80％以上，氢化产物中同时含有一个含量15％以上的主要杂质，5α-雄甾烷-3,17-二醇和该杂质极性相近，即使经过多次溶剂精制处理，氢化产物中仍含有5％左右的该杂质，多次溶剂精制处理使得催化氢化工序的收率大幅降低至60％左右。4-雄甾烯-3,17-二醇(还原物)的氢化产物中含量15％以上的杂质为5β-雄甾烷-3,17-二醇。4-雄甾烯-3,17-二醇为3-取代-4-甾烯化合物，该类化合物的4-甾烯结构以及19-角甲基的存在使得化合物分子平面的α-面空间位阻较大，这种结构特点为双键从α-面接近催化剂表面制造了障碍，从而使得3-取代-4-甾烯化合物在催化氢化时会同时生成5α和5β两种氢化产物，为了实现选择性催化氢化制备5α氢化产物的目的，本专利技术申请人分别以钯炭、钯/碳酸钙作为氢化催化剂，以甲醇、乙醇、异丙醇等作为氢化反应溶剂，以片碱水溶液和盐酸调控反应体系的pH值(pH值范围在3.0～9.0)进行不同因素、水平的实验批次的催化氢化反应，未能实现提高5α氢化产物纯度的目的，实验批得到的氢化产物中最大杂质含量仍然在12％以上，无法有效避免同分异构体氢化副产物的生成，而5β-H结构的甾体化合物几乎没有激素活性。如果该5β-雄甾烷-3,17-二醇副产物不经过精制去除，会直接随着5α-雄甾烷-3,17-二醇继续进行下步铬酐氧化反应，就会在5α-雄甾烷-3,17-二酮合成过程中伴随生成5β-雄甾烷-3,17-二酮副产物，由于5β-雄甾烷-3,17-二酮与目标产物5α-雄甾烷-3,17-二酮极性更为相近，更难通过精制提纯。
技术实现思路
本专利技术提出了一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。本专利技术提出了一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，包括如下步骤：步骤1：将4-雄烯二酮和丙酮氰醇在有机溶剂以及有机胺存在下进行羟氰化反应，制备得到化合物17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮；步骤2：将17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮在氯化烷烃类有机溶剂、脱水剂原甲酸三乙酯、缩酮催化剂存在下与乙二醇进行缩酮反应，制备得到化合物17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮；步骤3：将17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮在醇类有机溶剂、碱的水溶液存在下进行碱水解反应，制备得到化合物5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮；步骤4：将5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮在醇类溶剂中滴加碱的醇溶液调节体系pH值，然后在钯炭催化剂的作用下催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，得到化合物5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液；步骤5：将5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液与酸进行酸水解反应，酸水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥得到5α-雄甾烷-3,17-二酮，且其的HPLC纯度在99.0％以上；具体反应式如下：优选的，反应步骤1中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，所述的有机胺为三乙胺或二乙胺。优选的，反应步骤2中，所述的氯化烷烃类有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，所述的缩酮催化剂为对甲苯磺酸或磺基水杨酸。优选的，反应步骤3中，所述的碱水解反应中醇类有机溶剂为甲醇或乙醇，所述的碱水解反应中碱为氢氧化钠或氢氧化钾。优选的，反应步骤4中，所述的催化加氢反应中醇类溶剂为甲醇或乙醇。优选的，反应步骤4中，所述的酸水解反应中酸为质量百分比浓度≥35％的精制盐酸或质量百分比浓度为≥10％的硫酸水溶液。优选的，所述步骤1中的羟氰化反应温度为55～65℃；且4-雄烯二酮：丙酮氰醇：有机溶剂：有机胺的配比为1W：0.9V～1.2V：1.8V～2.2V：0.15V～0.3V；优选的，所述步骤2中的缩酮反应温度为25～40℃；且17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮：有机溶剂：乙二醇：原甲酸三乙酯：缩酮催化剂的配比为1W：1.0V～2.0V：0.9V～2.0V：0.4V～1.0V：0.02W～0.04W；优选的，所述步骤3中的碱水解温度为45～60℃；且17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮：醇类有机溶剂：碱的配比为1W：10V～15V：0.35W～0.45W；优选的，所述步骤4中的催化加氢反应温度为20～45℃，酸水解反应温度为30～50℃；且5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮：醇类本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n步骤1：将4-雄烯二酮和丙酮氰醇在有机溶剂以及有机胺存在下进行羟氰化反应，制备得到化合物17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮；/n步骤2：将17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮在氯化烷烃类有机溶剂、脱水剂原甲酸三乙酯、缩酮催化剂存在下与乙二醇进行缩酮反应，制备得到化合物17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮；/n步骤3：将17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮在醇类有机溶剂、碱的水溶液存在下进行碱水解反应，制备得到化合物5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮；/n步骤4：将5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮在醇类溶剂中滴加碱的醇溶液调节体系pH值，然后在钯炭催化剂的作用下催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，得到化合物5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液；/n步骤5：将5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液与酸进行酸水解反应，酸水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥得到5α-雄甾烷-3,17-二酮，且其的HPLC纯度在99.0％以上；/n具体反应式如下：/n...

【技术特征摘要】
1.一种5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将4-雄烯二酮和丙酮氰醇在有机溶剂以及有机胺存在下进行羟氰化反应，制备得到化合物17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮；
步骤2：将17α-羟基-17β-氰基-雄甾-4-烯-3-酮在氯化烷烃类有机溶剂、脱水剂原甲酸三乙酯、缩酮催化剂存在下与乙二醇进行缩酮反应，制备得到化合物17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮；
步骤3：将17α-羟基-17β-氰基-5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮在醇类有机溶剂、碱的水溶液存在下进行碱水解反应，制备得到化合物5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮；
步骤4：将5-雄甾烯-3-乙二醇缩酮-17-酮在醇类溶剂中滴加碱的醇溶液调节体系pH值，然后在钯炭催化剂的作用下催化加氢反应，反应完毕，滤出催化剂，得到化合物5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液；
步骤5：将5α-雄甾烷-3-乙二醇缩酮-17-酮的溶液与酸进行酸水解反应，酸水解反应结束，去除溶剂，过滤、水洗、干燥得到5α-雄甾烷-3,17-二酮，且其的HPLC纯度在99.0％以上；
具体反应式如下：





2.根据权利要求1所述的5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：反应步骤1中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯，所述的有机胺为三乙胺或二乙胺。


3.根据权利要求1所述的5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：反应步骤2中，所述的氯化烷烃类有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，所述的缩酮催化剂为对甲苯磺酸或磺基水杨酸。


4.根据权利要求1所述的5α-雄甾烷-3,17-二酮的制备方法，其特征在于：反应步骤3中，所述的碱水解反应中醇类有机溶剂为甲醇或...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖俊，刘玉亭，付林，曾建华，朱小涛，魏旭力，田玉林，
申请(专利权)人：华中药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42