三氟甲基硒化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种三氟甲基硒化合物及其用于预防或治疗癌症的用途，所述三氟甲基硒化合物具有式I结构。本发明专利技术还提供了所述式I化合物的制备方法及其包含所述式I化合物的药物组合物。

Trifluoromethyl selenium compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
三氟甲基硒化合物及其用途
本专利技术属于生物医药领域，具体地涉及三氟甲基硒化合物及其制备方法和制药用途。
技术介绍
癌症是全世界罹患疾病和导致死亡的首要原因，并且由于现代技术延长了预期寿命，因此预计癌症仍会增加。在细胞的生命期中，偶尔会发生被称为“突变”的DNA微小变化。在这些突变中，某些突变(称为“沉默突变”)不导致细胞功能的任何本质变化，而另一些突变可改变细胞的作用方式。多种机制均可以阻止已发生突变的细胞继续进行细胞周期，并且如果遗传错误得不到纠正，这些细胞将通过被称为“细胞凋亡”的过程而“自杀”。然而，如果突变发生在参与细胞周期调控的蛋白质中，这可导致失控的细胞增殖(称为肿瘤形成)，其可进一步发展成癌症。癌细胞通常对机体具有不利影响。癌症可通过恶性肿瘤细胞侵入邻近组织来扩散，也可通过已知为“转移”的过程来扩散，在“转移”过程中恶性细胞从肿瘤块脱离并扩散至较远的部位。在许多不同类型的组织中，癌症表现为多种形式，并可以其侵入和侵袭程度来表征。癌症作为活宿主生物中的异常组织块而发生，它从宿主中接收营养而不依赖于宿主地过度增殖，并且破坏宿主机体。人体器官由大量细胞构成。当人体的正常细胞变成异常细胞并且该异常细胞不加检查地分裂和增殖时，就发生癌症。尽管遗传因素与癌症的发病密切相关，但环境因素也对个体是否发生癌症产生重要影响。癌症在发达国家尤其普遍。有报道称，导致癌症的原因是对农药、杀虫剂等的使用增加(因此这类物质在食品中的残留量增加)，对包含添加剂(如食品防腐剂和着色剂)的加工食品的消费增加，对水、土壤和空气的污染的增加，现代生活的压力，活动的减少，油腻的饮食习惯所引起的肥胖，等等。近年来，还有人指出，当正常细胞的细胞信号系统发生故障，当癌症基因被激活，或当抑癌基因发生故障时，就引发癌症。目前存在多种癌症治疗方法，如手术治疗，化学疗法和放射疗法。手术治疗方法在早期阶段有效地去除癌症，但是，缺点是有时不得不摘除器官，这会导致副作用，并且具有癌症扩散至其他器官的不确定性。放射治疗有利于有效地治疗在一个特定器官发生的癌症，但是有以下缺点：因为辐射而使患者暴露于其他癌症风险，无法防止癌细胞扩散到其他器官，并且在治疗过程中患者要承受很大的痛苦。化学疗法通常使用抗癌药物进行，但是已知抗癌药物的毒性不仅作用于癌细胞，也作用于患者的正常细胞，造成副作用。因此，要开发有更高的癌细胞选择性和尽可能小的毒性的新抗癌药物。硒是机体生命活动不可缺少的一种微量元素。近年来，人们对硒化合物特别是有机硒化合物进行了研究，试图从中发现有抗癌或抗肿瘤活性的化合物。例如，EI-Bayoumy等[KEl-Bayoumy，DrugsFuture,1997，22(5):539～545]研究发现，苄基硒氰化物在DMBA诱导的乳腺癌小鼠模型中表现出抗肿瘤作用。与亚硒酸钠相比，苄基硒氰化物的抗癌活性更高，但其本身具有强烈的异味，且存在导致患者体重显著下降的副作用。依布硒啉(ebselen，2-苯基-1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)和乙烷硒啉(1,2-[二(1,2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷是两个已经进入临床试验阶段的有机硒化合物。研究表明，依布硒啉的作用机制主要是通过抑制靶酶-硫氧环蛋白还原酶的活性，调节其下游信号传导通路及其抗肿瘤凋亡通路，实现药物的抗肿瘤作用，生物活性和低毒性则可能与其环状硒酰胺结构或苯并异硒唑酮含硒杂环有关(HJReich，等J.Am.Chem.Soc.，1987，109(18):5549-5551)；乙烷硒啉是硫氧还蛋白还原酶抑制剂，乙烷硒啉分子中含有2个苯并异硒唑酮结构，收到了协同增效的效果，活性优于依布硒啉。尽管发现了上述有机硒化合物，但现有的有机硒化合物仍存在抗肿瘤效力有待进一步提高、抗癌谱有限以及化合物结构类型有限等问题，远远不能满足人类对于肿瘤预防和治疗的日益增长的需求。因此，开发出具有更好的肿瘤预防和/或治疗效果的药物化合物，特别是有机硒化合物已成为迫切的需要。因此，现有技术仍迫切需要新的有良好效果的用于预防和/或治疗肿瘤的新化合物。
技术实现思路
本专利技术人经过大量实验研究，意外发现了一种三氟甲基硒有机化合物，具有出乎意料的预防和治疗肿瘤的生物活性。所述化合物可有效用于多种癌症的预防和/或治疗。本专利技术所述的三氟甲基硒有机化合物是具有下式I结构的化合物或其可药用盐，其中L为直接连接键或OCOCHR，其中R为氢原子或者直链或带支链的烷基。优选地，所述烷基为C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。在另一方面，本专利技术还提供了上述式I化合物的制备方法，包括以下步骤：(i)使式IV化合物与X’-CO-CHR-X所代表的卤代酰基卤化物在有机溶剂中反应，得到式III化合物和(ii)使式III化合物与三氟甲基硒银盐[Ag(bpy)(SeCF3)]2反应，得到式I化合物其中L如上述定义；X和X’可以相同或不同，独立地为选自氟、氯、溴和碘原子的卤素。本专利技术中特别优选的化合物选自以下化合物：或者其可用药盐。在本专利技术的另一方面，本专利技术还提供了上述式I-a、I-b和I-c化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：(i)使式VI化合物与X-CO-CHR-X所代表的卤代酰基卤化物在有机溶剂中反应得到化合物和(ii)使式III化合物与三氟甲基硒银盐[Ag(bpy)(SeCF3)]2反应得到式I-a、I-b或I-c化合物。在本专利技术的制备方法中，优选地在步骤(i)中使用碳酸氢钾为催化剂。本专利技术还提供了上述式(I-d)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：(i)使式VI化合物与三苯基磷在有机溶剂中反应得到化合物和(ii)使式II化合物与三氟甲基硒银盐[Ag(bpy)(SeCF3)]2反应得到式(I-d)化合物本专利技术还提供了三氟甲基硒银盐[Ag(bpy)(SeCF3)]2化合物制备方法，反应式如下：本专利技术的制备方法简单、产率高，而且能容易地制得式I化合物。在本专利技术的另一方面，还提供了一种药物组合物，其包含本专利技术所述的式I化合物或其可药用盐，以及任选的药学上可接受的赋形剂和/或载体。在本专利技术的又一方面，还提供了本专利技术的式I化合物或其可药用盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。优选地，所述肿瘤选自结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、肝癌和肺癌；特别优选地，所述肿瘤选自胃癌、肺癌、肝癌和白血病。具体实施方式本专利技术提供了下式I所述的化合物或其可药用盐，其中L为直接连接键或OCOCHR，其中R为氢原子或者直链或带支链的烷基。优选地，所述烷基为C1-C6烷基，更优选为C1-C4烷基。特别优选地，所述烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。本专利技术的药物组合物包含本专利技术的式I化合物或其可药用盐，以及任本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物：/n

【技术特征摘要】
20180827 CN 20181098207861.式I所示的化合物：



或其可药用盐，
其中L为直接连接键或OCOCHR，其中R为氢原子或者直链或带支链的烷基。


2.根据权利要求1的化合物，其中所述式I化合物为选自以下的化合物：



或者其可用药盐。


3.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，包括以下步骤：
(i)使式IV化合物



与X’-CO-CHR-X所代表的卤代酰基卤化物在有机溶剂中反应，得到式III化合物

和
(ii)使式III化合物与三氟甲基硒银盐[Ag(bpy)(SeCF3)]2反应，得到式I化合物



其中L如权利要求1中所定义；X和X’可以相同或不同，独立地为选自氟、氯、溴和碘原子的卤素。

【专利技术属性】
技术研发人员：贺贤然，李少磊，
申请(专利权)人：深圳福山生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44