一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，具体涉及一种一锅两相法合成9‑芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，包括如下步骤：向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺，并在搅拌下滴加液碱，滴加结束后，分批加入丁二酸酐，在酸催化下高温真空脱水，直至无水采出，制成N‑羟基丁二酰亚胺溶液；向N‑羟基丁二酰亚胺溶液中加入氯甲酸‑9‑芴基甲酯溶液，控制温度0~60℃；加入完成后开始滴加碱水溶液；滴加完毕后分出有机层浓缩至干，经重结晶得到9‑芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯成品。上述方法创新的采用了一锅两相法，将含有N‑羟基丁二酰亚胺的反应液，通过两相反应的方式，直接用于合成9‑芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯，有效的减少了工艺步骤，适合大规模工业化的生产。

One pot two-phase synthesis of 9-fluorene methyl succinyl iminocarbonate

【技术实现步骤摘要】
一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法
本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法。
技术介绍
9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯为一类高效的氨基酸保护剂，广泛应用于多肽的合成。目前9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的原料N-羟基琥珀酰亚胺的合成方法比较成熟，较普遍采用的方法为丁二酸酐和羟胺反应，经过一系列的后处理，得到N-羟基丁二酰亚胺的成品，如河南化工1995(5)18；应用化学2003.20(6)611；江西化工2002(11)37等；另一种方法为用丁二酸与羟胺反应，经过处理得到N-羟基丁二酰亚胺的成品，如泰安科赛尔化学科技有限公司申请的专利：CN108558728A，上述方法均可以得到品质较好的N-羟基丁二酰亚胺的成品，但是存在步骤繁琐，收率低，工艺成本高的问题。在N-羟基琥珀酰亚胺的基础上，进一步合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的普遍方法目前有两种，一种是采用有机体系，如上海宝钢化工有限公司申请的专利CN101817776A；另一种是在碱性水溶液中，氯甲酸-9-芴基甲酯和N-羟基丁二酰亚胺的反应，得到产品，如杭州崇舜化学有限公司申请的专利：CN1693303A，以上两种方法，均对原料N-羟基丁二酰亚胺存在较高的品质要求。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术中合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯步骤繁琐、收率低、工艺成本高的问题，提供一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法。本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，包括如下步骤：(1)向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺，并在搅拌下滴加液碱，滴加结束后，分批加入丁二酸酐，在酸催化下高温真空脱水，直至无水采出，制成N-羟基丁二酰亚胺溶液；(2)向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入氯甲酸-9-芴基甲酯溶液，控制温度0～60℃；加入完成后开始滴加碱水溶液；滴加完毕后分出有机层浓缩至干，经重结晶得到9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯成品；具体反应式如下：优选的，所述步骤(1)中高温真空脱水的加热温度为100～160℃；真空度为1000Pa～2000Pa。优选的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：1～4：2～6：0.01～0.1；进一步的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：1～3：2～6：0.05～0.1；更进一步的，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：2～2.4：2.6～4：0.06～0.08。优选的，所述步骤(1)中催化剂酸选自硫酸或磷酸。优选的，所述步骤(2)中加入氯甲酸-9-芴基甲酯溶液之前，先向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入带水剂升温回流至无水分出。优选的，所述步骤(2)中带水剂选自甲苯或二甲苯等能够与水共沸的有机溶剂；所述带水剂的用量为步骤(1)中加入水总质量的0.5～1倍；所述步骤(1)中加入水总质量以加入纯化水质量与液碱中的水分质量之和计算。优选的，所述步骤(2)中氯甲酸-9-芴基甲酯、N-羟基丁二酰亚胺与碱的摩尔比为1：1～3：0.5～2；进一步的，所述步骤(2)中氯甲酸-9-芴基甲酯、N-羟基丁二酰亚胺与碱的摩尔比为1：1.5～2：0.5～2；更进一步的，所述步骤(2)中氯甲酸-9-芴基甲酯、N-羟基丁二酰亚胺与碱的摩尔比为1：1.5～1.7：0.5～1.2；所述N-羟基丁二酰亚胺的量以步骤(1)中丁二酸酐的投料量计算。优选的，所述步骤(2)中氯甲酸-9-芴基甲酯溶液为氯甲酸-9-芴基甲酯的四氢呋喃、乙酸乙酯或甲苯溶液；所述氯甲酸-9-芴基甲酯溶液的质量浓度为30～60％。优选的，所述步骤(2)中碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺；所述碱水溶液的质量浓度为10～30％；进一步的，所述碱水溶液的质量浓度为10～25％。优选的，所述步骤(2)中重结晶步骤所使用的溶剂为二氯甲烷、环己烷或乙酸乙酯。本专利技术中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准。本专利技术提供的合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法创新的采用了一锅两相法，将含有N-羟基丁二酰亚胺的反应液，通过两相反应的方式，直接用于合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯，有效的减少了工艺步骤，适合大规模工业化的生产。具体实施方式以下结合实例说明本专利技术，但不限制本专利技术。在本领域内，技术人员对本专利技术所做的简单替换或改进均属于本专利技术所保护的技术方案内。实施例1：向1000ml的四口烧瓶中，加入水100g，搅拌下，加入硫酸羟胺125g(分子量164.1，0.76mol)，滴加质量分数为40％的液碱200g(分子量40.0，2mol)，搅拌下，投入丁二酸酐152.3g(分子量100.1，1.52mol)，搅拌下全部溶解，加入85％磷酸5g(分子量98，0.043mol)，真空脱水，控制瓶内温度不高于160℃，至无水脱出，降温至100℃以下，加入甲苯250g，搅拌下升温至回流，回流分水至无水分出，降至25～30℃，加入含230g氯甲酸-9-芴基甲酯的乙酸乙酯溶液(分子量258.7，0.89mol)，向反应瓶内滴加液碱水溶液：500g(浓度为40％的液碱118g，水382g)，此时瓶内固体消失，快速搅拌，滴加完毕，保温2小时，静置，分去水层，有机层浓缩至干，加入乙酸乙酯600g，升温至回流，降至室温结晶，抽滤，滤饼烘干：220g，收率：51.6％，HPLC测定纯度为99.8％：熔点：148-150℃。实施例2：向1000ml的四口烧瓶中，加入水100g，搅拌下，加入盐酸羟胺105g(分子量164.1，0.64mol)，滴加质量分数为40％的液碱250g(分子量40.0，2.5mol)，搅拌下，投入丁二酸酐152.3g(分子量100.1，1.52mol)，搅拌全溶，加入质量分数为98％的硫酸5g(分子量98，0.05mol)，真空脱水，控制瓶内温度不高于160℃，至无水脱出，降温至100℃以下，加入甲苯200g，搅拌下升温至回流，回流分水至无水分出，降至25～30℃，加入含230g氯甲酸-9-芴基甲酯的甲苯溶液(分子量258.7，0.89mol)，向反应瓶内滴加碳酸钠水溶液500g(碳酸钠47g，水453g)，此时瓶内固体消失，快速搅拌，滴加完毕，保温2小时，静置，分去水层，有机层浓缩至干，加入二氯甲烷600g，升温至回流，降至室温结晶，抽滤，滤饼烘干：240g，收率：56.3％，HPLC测定纯度为99.9％，熔点：148～150℃。实施例3：向1000ml的四口烧瓶中，加入水100g，搅拌下，加入硫酸羟胺125g(分子量164.1，0.76mol)，滴加质量分数为40％的液碱200g(分子量40.0，2mol)，搅拌下，投入丁二酸酐145g(分子量100.1，1.45m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，其特征在于包括如下步骤：/n(1)向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺，并在搅拌下滴加液碱，滴加结束后，分批加入丁二酸酐，在酸催化下高温真空脱水，直至无水采出，制成N-羟基丁二酰亚胺溶液；/n(2)向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入氯甲酸-9-芴基甲酯溶液，控制温度0～60℃；加入完成后开始滴加碱水溶液；滴加完毕后分出有机层浓缩至干，经重结晶得到9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯成品；具体反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)向反应容器中加入纯化水、硫酸羟胺，并在搅拌下滴加液碱，滴加结束后，分批加入丁二酸酐，在酸催化下高温真空脱水，直至无水采出，制成N-羟基丁二酰亚胺溶液；
(2)向步骤(1)得到的N-羟基丁二酰亚胺溶液中加入氯甲酸-9-芴基甲酯溶液，控制温度0～60℃；加入完成后开始滴加碱水溶液；滴加完毕后分出有机层浓缩至干，经重结晶得到9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯成品；具体反应式如下：





2.如权利要求1所述的一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中高温真空脱水的加热温度为100～160℃；真空度为1000Pa～2000Pa。


3.如权利要求1所述的一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中硫酸羟胺、丁二酸酐、氢氧化钠和酸的摩尔比为1：1～4：2～6：0.01～0.1。


4.如权利要求1所述的一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(1)中催化剂酸选自硫酸或磷酸。


5.如权利要求1～4任一项所述的一锅两相法合成9-芴甲基琥珀酰亚氨基碳酸酯的方法，其特征在于，所述步骤(2)中加入氯甲酸-9-芴基甲酯溶液之前，先向步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，刘文庆，仲崇超，詹玉进，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32