新的螺内酯化合物制造技术

本申请提供了用作ACC1和/或ACC2的抑制剂的结构式(I)的螺内酯化合物。所述的螺内酯化合物可用于治疗与异常ACC1和/或ACC2活性相关的疾病或病症，例如非酒精性脂肪肝(NASH)、痤疮、肥胖症、糖尿病和癌症。本申请还提供了包括结构式I的螺内酯化合物的药学组成或其药学上可接受的盐的药物组合物。

New spironolactone compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的螺内酯化合物相关申请的交叉引用本申请要求2017年6月30日提交的美国临时申请62/527,829的权益，将该临时申请的内容通过全文引用并入本申请。技术背景
在各种实施方案中，本专利技术总体上涉及一类新的螺内酯化合物、其盐、包含其的药物组合物、其合成方法及其用途。
技术介绍
脂肪酸是活细胞正常功能的必要成分，所述功能包括膜生物合成、信号脂质的产生、翻译后修饰、能量产生和存储等。乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是一种细胞质酶，其催化乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，这是细胞中脂肪酸代谢的限速步骤。细胞质中的丙二酰辅酶A控制脂质代谢的两个下游途径，即脂肪酸的从头合成和脂肪酸β-氧化。丙二酰辅酶A是长链脂肪酸合成和延长的构件。丙二酰辅酶A还可以变构地抑制线粒体膜上的脂肪酸转运蛋白、肉毒碱棕榈酰基转移酶-1，并阻断脂肪酰基辅酶A进入线粒体。通过抑制ACC，可以阻断细胞中的长链脂肪酸合成并可以刺激线粒体中的β-氧化。结果，细胞中的脂质含量降低。ACC有两种亚型，即ACC1和ACC2，它们分别位于细胞溶质和线粒体膜中。AC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170630 US 62/527,8291.一种结构式Ia的化合物或其药学上可接受的盐，



其中：
R1为氢、卤素、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的4-6元杂环基、NR10R11、COOR12、CONR13R14、CN、S(O)nR15或OR16；
其中
R10和R11各自独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷酰基、任选取代的C3-6环烷酰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的4-6元杂环基、COOR12或CONR13R14；
R12、R13和R14各自独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；
n为0、1或2；
R15为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基或NR10R11；
R16为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷酰基、任选取代的C3-6环烷酰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的4-6元杂环基或CONR13R14；
且R3为任选取代的C6-10芳基或任选取代的5至10元杂芳基，
前提条件是当R1为氢时，R3不为任选取代的苯基。


2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有结构式Ib，



其中R10和R11之一为任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基。


3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10和R11中的一个为任选取代的5或6元杂芳基。


4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10和R11中的一个为具有2-4个环氮原子的5元杂芳基，其任选地被1或2个独立地选自卤素、氰基和C1-4烷基的取代基取代。


5.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10和R11中的一个为吡唑基、三唑基或四唑基，其各自任选地被C1-4烷基取代。


6.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10和R11中的一个为并且R10和R11中的另一个为氢或甲基。


7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的5或6元杂芳基。


8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的四唑基或吡啶基。


9.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为吡啶基，其任选地被羧酸基团或可在体内转化成羧酸基团的基团或其盐取代。


10.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有结构式Ic，



其中R20为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基。


11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20为任选取代的C1-6烷基(例如，任选取代的C1-4烷基)。


12.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20为氢或C1-4烷基。


13.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20为其中p为1-500的整数(例如，1-10，1-50，1-100等，例如1、2或3)，R21为氢、Cl-4烷基(例如甲基)或氧保护基团。


14.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R20为其中R22为C1-4烷基，且R23为氢或C1-4烷基。


15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C6-10芳基，其任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4烷氧基、任选取代的C3-6环烷基和任选取代的C3-6环烷氧基。


16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为任选取代的8-10元双环杂芳基。


17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为萘基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吲唑基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基，其各自任选地被一个或多个(例如1-3个)取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、任选地被1-3个卤素取代的C1-4烷基、任选地被1-3个卤素取代的C1-4烷氧基，任选地被1-3个卤素取代的C3-6环烷基和任选地被1-3个卤素取代的C3-6环烷氧基。


18.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为



其各自任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、羟基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和环丙基。


19.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为





20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例1)，1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例2)，1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-乙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例3)，l’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-7-乙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例4)，1’-(4,8-二甲氧基-2-萘甲酰基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例5)，l’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例6)，7-异丙基-l’-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羰基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例7)，1’-(1H-吲唑-5-羰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例8)，7-异丙基-1’-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-羰基)-螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例9)，l’-(1H-吲唑-6-羰基)-7-异丙基螺-[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例10)，7-异丙基-1’-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例11)，l’-(2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-6-羰基)-7-异丙基螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例12)，7-异丙基-1’-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-羰基)螺[异色满-3,4’-哌啶]-1-酮(实施例13)，5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸甲酯(实施例14)，5-(l’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸(实施例15)，5-(1’-(4,8-二甲氧基-喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸l-((乙氧基羰基)氧基)乙酯(实施例16)，5-(1’-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(实施例17)，5-(1’-(4,8-二甲氧基-喹啉-2-羰基)-1-氧代螺[异色满-3,4’-哌啶]-7-基)烟酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(实施例18)，5-(l’-(8-环丙基-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊豫生，关洪平，黄文君，
申请(专利权)人：汇科锦公司，
类型：发明
国别省市：美国;US