高压静电喷雾乳化装置及其在制备形貌可调节的载药纳米粒子中的应用制造方法及图纸

本发明专利技术公开了一种高压静电喷雾乳化装置及其在制备形貌可调节的载药纳米粒子中的应用，其中，该装置由3个精密高压输送泵、在线溶液混合器(Mix)、可自由调节长度的软管(FT)、直流高压电源、同轴静电纺丝针头和磁力搅拌乳化装置等六个部件组成。通过调节交联剂(CRS)和壳聚糖(CS)的溶液浓度与流速、FT的长度和静电电压及乳化剂组成等，可制备得到形貌可调节的壳聚糖基载药纳米粒子，应用于医药和食品等领域。该装置构造简单、成本低廉、操作方便，可以实现壳聚糖基纳米载体的连续化、规模化生产。

High voltage electrostatic spray emulsification device and its application in preparation of drug loaded nanoparticles with adjustable morphologies

【技术实现步骤摘要】
高压静电喷雾乳化装置及其在制备形貌可调节的载药纳米粒子中的应用
本专利技术涉及高压静电喷雾乳化装置及其在制备形貌可调节的载药纳米粒子中的应用。
技术介绍
载体药物是随着药剂学、生物材料科学和临床医学的发展而新兴的一种给药形式。其中，载体材料的选择和制备工艺是载体药物技术的关键。目前，众多的高分子有机和无机材料已经被尝试应用于载体药物的研究，其中生物可降解的高分子材料由于具有较好的生物相容性、超细粒径，且在体内的分布具有组织和器官的特异性，药物的利用效率也更为高效，因此成为颇具前景的载体形式。多年来，国内外在使用合成高分子制备纳米粒子方面研究较多，如选用聚丙烯酸类、聚乳酸类等生物相容性合成高分子可降解材料制备了不同的药物载体，这些载体具有纯度高、稳定性好等优点。另一方面，以壳聚糖为代表的天然高分子可降解材料以其良好的生物相容性和生物可降解性成为近年来纳米材料研究的热点。壳聚糖又称脱乙酰甲壳素、可溶性甲壳素和聚氨基葡萄糖等，系甲壳素用浓碱液处理后脱去乙酰基而得到的产物。壳聚糖是天然高分子中少有的碱性多糖，不溶于水和有机溶剂，可溶于稀酸。由于壳聚糖的生物可降解性、低毒和良好的生物相容性，使其广泛应用于生物医药和制剂领域。研究发现，壳聚糖具有抗酸、抗溃疡、促进伤口愈合等性质；作为多种制剂的辅料，壳聚糖既可以用作崩解剂、粘合剂，也可以作为新型纳米药物的载体。以壳聚糖制成的纳米载体可以延长药物在吸收位置的保留时间，达到控释的目的。壳聚糖近年来正被深入研究用作疫苗、多肽、蛋白质等水溶性药物和大分子的载体。载药壳聚糖纳米粒的制备方法包括复凝聚法、共价交联法、离子凝胶化法、乳滴聚结法、乳化/溶剂扩散法和去溶剂法(沉淀法)等。其中去溶剂法可以通过选择不同相对分子质量的壳聚糖、调节搅拌速度和超声强度来制备不同粒径的纳米粒，但是尺寸相对较大，高相对分子质量的葡聚糖往往得到大于1000nm的粒子，因此目前应用不多。乳化/溶剂扩散法可以制备出平均粒径较小(100nm直径)的纳米粒子，但是该方法需要使用的大量有机溶剂，且反应条件复杂，作为壳聚糖纳米载体的制备方法目前应用也不是很多。化学共价交联往往会对细胞的存活率和大分子药物的完整性产生不利的影响，且交联剂毒性较大，因而利用该方法制备得到的壳聚糖药物载体在应用上有一定局限性。离子凝胶化法是目前载药壳聚糖纳米粒的研究中使用最多的制备方法。它是利用无不良反应的三聚磷酸钠(TPP)等阴离子交联剂对壳聚糖进行离子诱导凝胶化形成纳米粒。离子凝胶化法反应条件温和，特别适合于多肽、蛋白质等一类大分子药物的包裹。目前，采用TPP离子凝胶化方法已经制备出胰岛素-壳聚糖纳米粒、阿霉素-壳聚糖纳米粒等。目前，离子凝胶化法制备壳聚糖纳米粒的制备工艺往往采用室温搅拌滴加反应法，即在室温搅拌条件下，将pH值7-9的TPP溶液滴加到pH值4-6的壳聚糖乙酸溶液中，通过带负电的磷酸根离子与壳聚糖分子链上带正电的质子化氨基发生分子内和分子间交联凝胶化，便可迅速完成纳米粒的制备。研究发现，壳聚糖的浓度、脱乙酰度、以及壳聚糖和TPP的相对量均对壳聚糖纳米粒子的包封率、形貌尺寸和体外释放速率具有显著影响。2015年，VivekKamat等研究发现，壳聚糖和TPP混合后的反应包括成核与纳米粒子生长两个阶段，其中早期为成核阶段，后期为生长阶段，且两个反应过程可以通过稀释而终止。壳聚糖与TPP的不同反应时间、反应温度和壳聚糖的浓度对最终形成的壳聚糖纳米粒子的形貌具有显著影响。因此，目前普遍采用的室温搅拌滴加反应方法忽略了壳聚糖和TPP反应的过程，无法控制制备得到的最终纳米粒子的形貌。同时，搅拌滴加反应方法难以控制所制备粒子的粒度均一性，更重要的是难以实现规模化、连续化生产，因此需要研制一种新的反应设备或构建一种新的制备方法来对该方法进行改进和完善。
技术实现思路
本专利技术的目的在于通过设计一种高压静电喷雾乳化装置，提供一种操作简单、可以规模化、连续化、高效生产载药纳米粒子的制备方法。本专利技术提供的高压静电喷雾装置包括3个精密高压输送泵、1个在线溶液混合器(Mix)、1根自由调节长度的软管(FT)、1套直流高压电源、1根同轴静电纺丝针头和1套磁力搅拌乳化装置。部件1：精密输液泵3个，其中泵1和泵2分别用于输送带有正电荷和负电荷的壳聚糖(CS)和交联剂(CRS)，泵3用于输送需要包埋的物质；部件2：在线混合器Mix，用于泵1和泵2液体的在线充分混合(Mix)，其分别于泵1和泵2连接，混合后溶液出口端与部件3连接；部件3：可自由调节管道长度的连接软管(FT)；部件4：同轴静电纺丝针头，其外针管与FT连接，内针管与泵3连接；部件5：直流高压电源，其正极与静电纺丝针头相连，负极与地线相连；部件6：磁力搅拌乳化装置：用作接收端的磁力搅拌装置和装有相应溶液的容器，容器内溶液经磁力搅拌对喷入的多聚物材料进行搅拌乳化。本专利技术是通过如下技术方案实现的：采用高压静电喷雾乳化装置，通过控制交联剂(CRS)和壳聚糖(CS)的溶液浓度与流速、FT的长度和静电电压及乳化剂组成等，制备得到形貌可调节的壳聚糖基纳米粒子。该技术方案按下述步骤进行：步骤1：分别将适当浓度的CS和CRS溶液放入泵1和泵2(或泵对应的储液瓶中)，适当浓度的待包埋药物放入泵3，调节高压电源电压和FT的长度，将溶液经静电喷雾喷入磁力搅拌乳化装置的溶液中，搅拌；步骤2：经高速离心或膜过滤，收集乳化装置中制备得到的纳米粒子，冷冻干燥。部件3中，所述的可自由调节管道长度的连接软管(FT)，其特征在于长度可以自由调节，长度为5～500mm，溶液通过该软管的时间为1～120s，优选为30～300mm，溶液通过时间为6～60s，软管直径不限。部件5中，所述的直流高压电源，其特征在于输出电压范围为1～50kv，优选为10-20kv。步骤1中，所述壳聚糖(CS)，其特征为带有正电荷、N-脱乙酰度为55％-98％的甲壳素，其N-脱乙酰度优选为70％-80％。步骤1中，所述的交联剂(CRS)为带有负电荷的离子交联剂，优选地，所述CRS选自三聚磷酸钠(TPP)、羧甲基壳聚糖(CMC)、硫酸右旋糖苷(DS)中的一种或几种。步骤1中，所述的磁力搅拌乳化装置内的溶液为含有不同稳定剂的水溶液，包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。本专利技术的有益效果：本专利技术设计的高压静电喷雾乳化装置构造简单、成本低廉、操作方便，可以实现壳聚糖基纳米载体的连续化、规模化生产，且通过调节FT软管的长度、CS和CRS的相对浓度与流速、直流高压电源的输出压力可以得到不同尺寸的纳米粒子。制备过程中，反应条件温和，可以用于连续生产。附图说明图1为高压静电喷雾乳化装置结构示意图；图2为实施例1得到的包载原人参二醇的壳聚糖纳米粒子的扫描电镜照片；图3为实施例2得到的包载首乌藤中二苯乙烯苷的壳聚糖纳米粒子的扫描电镜照片。具体实施方式下述实施例中，如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高压静电喷雾乳化装置，其特征在于，该装置包括以下六个部件：/n部件1：精密输液泵3个，其中泵1和泵2分别用于输送带有正电荷和负电荷的壳聚糖和交联剂，泵3用于输送需要包埋的物质；/n部件2：在线混合器，用于泵1和泵2液体的在线充分混合，其分别于泵1和泵2连接，混合后溶液出口端与部件3连接；/n部件3：可自由调节管道长度的连接软管；/n部件4：同轴静电纺丝针头，其外针管与连接软管连接，内针管与泵3连接；/n部件5：直流高压电源，其正极与静电纺丝针头相连，负极与地线相连；/n部件6：磁力搅拌乳化装置：用作接收端的磁力搅拌装置和装有相应溶液的容器，容器内溶液经磁力搅拌对喷入的多聚物材料进行搅拌乳化。/n

【技术特征摘要】
1.一种高压静电喷雾乳化装置，其特征在于，该装置包括以下六个部件：
部件1：精密输液泵3个，其中泵1和泵2分别用于输送带有正电荷和负电荷的壳聚糖和交联剂，泵3用于输送需要包埋的物质；
部件2：在线混合器，用于泵1和泵2液体的在线充分混合，其分别于泵1和泵2连接，混合后溶液出口端与部件3连接；
部件3：可自由调节管道长度的连接软管；
部件4：同轴静电纺丝针头，其外针管与连接软管连接，内针管与泵3连接；
部件5：直流高压电源，其正极与静电纺丝针头相连，负极与地线相连；
部件6：磁力搅拌乳化装置：用作接收端的磁力搅拌装置和装有相应溶液的容器，容器内溶液经磁力搅拌对喷入的多聚物材料进行搅拌乳化。


2.一种利用权利要求1所述的高压静电喷雾乳化装置制备形貌可调节的载药纳米粒子的方法，其特征在于，按照以下步骤进行：
步骤1：分别将适当浓度的壳聚糖和交联剂溶液放入泵1和泵2(或泵对应的储液瓶中)，适当浓度的待包埋药物放入泵3，调节高压电源电压和连接软管的长度，将溶液经静电喷雾喷入磁力搅拌乳化装置的...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅娆，马超，刘诗琦，王艳辉，
申请(专利权)人：北京林业大学，
类型：发明
国别省市：北京;11