一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法：制备(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；制备(+)α‑(2‑噻吩乙胺基)‑α‑(2‑氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；制备(+)氯吡格雷游离碱；制备(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐；(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐水解；制备硫酸氢氯吡格雷。本发明专利技术所述硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，优化硫酸氢氯吡格雷的合成工艺，选用廉价易得的物料，采用温和的反应条件，安全环保的生产出高纯度的产品。

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法
本专利技术涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，属于药物化学结晶

技术介绍
硫酸氢氯吡格雷是由法国Sanlfi-Aventis公司于1986年研发的抗血小板凝聚类药物，它通过选择性的与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板聚集，减少血管中血栓形成。该药临床疗效显著、副作用少、耐受性高，逐渐替代阿司匹林定，已成为治疗血栓性疾病的一线药物。该产品1998年首次在美国和英国上市，于2001年进入中国。目前，国内硫酸氢氯吡格雷制剂产品的主要生产商有赛诺菲(杭州)制药有限公司、深圳信立泰药业股份有限公司、乐普药业股份有限公司。现有的文献中制备硫酸氢氯吡格雷的方法有很多，大多数反应较为复杂，反应条件苛刻，不利于大批量的生产。其中，中国专利CN104370935B涉及一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，它以2-噻吩乙醛为基本起始原料，使其与邻氯苯甘氨酸甲酯发生缩合反应，生成相应的亚胺中间体，再用硼氢化钠或直接用腈基硼氢化钠将亚胺中间体还原为相应的仲胺中间体，然后这种仲胺中间体与甲醛本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其包括以下步骤：/nS1. (+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐通过水解反应获得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；/nS2. 加入乙腈，无机碱，与所述(+)邻氯苯甘氨酸甲酯混合，20~30℃搅拌；再加入2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯，然后升温至48~52℃，保温反应，反应完后离心，将母液调至pH为3~5，搅拌，离心，所得固体在50~60℃干燥，得到(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；/nS3. 将所述(+) α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛混合，加热，保温反应完全，然后冷却降温，加入无机碱、水和二氯甲烷，...

【技术特征摘要】
1.一种硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其包括以下步骤：
S1.(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐通过水解反应获得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯；
S2.加入乙腈，无机碱，与所述(+)邻氯苯甘氨酸甲酯混合，20~30℃搅拌；再加入2-(2-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯，然后升温至48~52℃，保温反应，反应完后离心，将母液调至pH为3~5，搅拌，离心，所得固体在50~60℃干燥，得到(+)α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐；
S3.将所述(+)α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐与甲醛混合，加热，保温反应完全，然后冷却降温，加入无机碱、水和二氯甲烷，搅拌分液，萃取，合并有机层，获得(+)氯吡格雷游离碱；
S4.将所述(+)氯吡格雷游离碱消旋拆分，获得(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐；
S5.将所述(+)氯吡格雷樟脑磺酸复盐水解获得(+)氯吡格雷游离碱I；
S6.将所述(+)氯吡格雷游离碱I与丙酮混合，过滤，滤液降温加入等摩尔的浓硫酸，搅拌，离心，干燥，得到硫酸氢氯吡格雷晶型II。


2.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷晶型II的制备方法，其特征在于，其中S1步骤中，将萃取剂，水，无机碱，搅拌溶清，再加入(+)邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐，反应完全后分液，水层用所述萃取剂萃取，合并有机层，用干燥剂干燥，离心，取滤液减压回收所述萃取剂，得(+)邻氯苯甘氨酸甲酯。


3.如权利要求1所述的硫酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘倩，
申请(专利权)人：湖南迪诺制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43