奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法，其中，奥利司他中间体的制备方法包括将式(Ⅲ)化合物与S

【技术实现步骤摘要】
奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，特别涉及一种奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法。

技术介绍

[0002]奥利司他，化学名：N
‑
甲酰基
‑
L
‑
亮氨酸
‑
(S)
‑1‑
[[(2S,3S)
‑3‑
己基
‑4‑
氧基
‑2‑
氧杂环丁烷]甲基]十二酯，是罗氏制药公司研发脂肪酶抑制剂类减肥药，唯一的一种非作用于中枢神经系统的肥胖症治疗药，通过与胃和小肠内的抑制胃肠道的脂肪酶，阻止三酰甘油水解为游离脂肪酸和单酰基甘油酯，减少对脂肪的吸收，促使脂肪排除体外，达到减肥的目的。
[0003]目前全合成制备奥利司他的工艺路线大致如下：
[0004][0005]式SM1起始物料，式I，式Ⅱ和式III为中间体(油状物)，不进行质量控制，式IV
‑
a是式III的苯乙胺盐(固体)，为关键中间体，式API为终产物：奥利司他。
[0006]上述合成工艺制得的奥利司他纯度不够，需要进行多次精制，成本较高。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种奥利司他中间体、其制备方法及奥利司他合成方法，以解决现有合成工艺制得的奥利司他纯度不够，需要进行多次纯化，成本较高的技术问题。
[0008]根据本专利技术的一个方面，提供一种奥利司他中间体的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：<br/>[0009][0010]式(Ⅲ)化合物与S
‑1‑
苯乙胺在酯类溶剂中反应，再经析晶、抽滤和干燥，得到式(
Ⅳ‑
b)化合物。
[0011]进一步地，所述酯类溶剂为乙酸乙酯或甲酸乙酯。
[0012]进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与S
‑1‑
苯乙胺的摩尔比为1∶1.1～1.2。
[0013]进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与酯类溶剂的质量体积比为1g：(10～20)mL。
[0014]进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与酯类溶剂的质量体积比为1g：(14～16)mL。
[0015]进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与S
‑1‑
苯乙胺在酯类溶剂中反应的反应温度为40～70℃。
[0016]进一步地，析晶温度为0～30℃。
[0017]进一步地，析晶时间为6～24h。
[0018]根据本专利技术的另一方面，还提供了一种奥利司他中间体，所述奥利司他中间体的结构式如下：
[0019][0020]根据本专利技术的再一方面，还提供了一种奥利司他中间体的制备方法，所述方法的合成路线如下：
[0021][0022]本专利技术具有以下有益效果：
[0023]本专利技术提供的奥利司他中间体式(IV
‑
b)化合物具有较高的熔点，达到104～106℃，这样析晶温度可以提高到0～30℃，降低了对生产设备的要求，减少了能耗，降低了生产成本。
[0024]在0～30℃条件下析晶，体式(IV
‑
b)化合物中的杂质数量和含量显著较低，主峰纯度比式IV
‑
a显著提高，从而使后续得到的API质量显著提高，减少了API的精制次数，提高了收率，大大降低了生产成本。
[0025]本专利技术提供的奥利司他的制备方法通过采用S
‑1‑
苯乙胺作为新的成盐试剂，使成盐产物可以在酯类溶剂中以较高的温度析晶，操作简单、成本低，制备得到的奥利司他收率和纯度均很高，特别适用于工业化生产。
具体实施方式
[0026]为了使本专利技术的专利技术目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅仅是为了解释本专利技术，并非为了限定本专利技术。
[0027]为了简便，本文仅明确地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任何上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，尽管未明确记载，但是范围端点间的每个点或单个数值都包含在该范围内。因而，每个点或单个数值可以作为自身的下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。
[0028]在本文的描述中，需要说明的是，除非另有说明，“以上”、“以下”为包含本数，“一种或多种”中的“多种”的含义是两种及以上，“一个或多个”中的“多个”的含义是两个及以上。
[0029]申请人对
技术介绍
中所述的现有合成工艺进行改进时发现，式I，式Ⅱ和式III这三个中间体均为油状物，无法进行纯化，所以得到的式IV
‑
a中产生较多杂质，这些杂质对终产物API的质量有较大影响，如果通过纯化式IV
‑
a，将其中的杂质数量和含量降低，得到纯度较高的式IV
‑
a，那么在制备API时就可以减少纯化次数，从而提高总收率，降低成本。
[0030]按照现有技术的方法，将式III与苄胺加入溶剂乙酸甲酯中反应成盐，析晶可得到式IV
‑
a。制备过程中，发现以下问题：
[0031](1)式IV
‑
a的熔点较低，为65～68℃，需要在
‑
15～
‑
10℃下析晶，才能有较高收率，但是主峰纯度，杂质数量较多，且杂质含量较多。
[0032](2)
‑
15～
‑
10℃的低温析晶条件对生产设备的要求比较高，能耗大，导致API生产成本升高。
[0033](3)乙酸甲酯用量较大，比例需达到20g/mL以上才能有较高收率，不然析出的产物较少；乙酸甲酯不属于常规溶剂，单价较高，导致API生产成本也显著升高。
[0034]本申请第一方面的实施例提供一种奥利司他中间体的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：
[0035][0036]式(Ⅲ)化合物与S
‑1‑
苯乙胺在酯类溶剂中反应，再经析晶、抽滤和干燥，得到式(
Ⅳ‑
b)化合物。
[0037]本专利技术提供的奥利司他中间体式(IV
‑
b)化合物具有较高的熔点，达到104～106℃，这样析晶温度可以提高到0～30℃，降低了对生产设备的要求，减少了能耗，降低了生产成本。
[0038]本专利技术提供的奥利司他中间体的制备方法在0～30℃条件下析晶，体式(IV
‑
b)化合物中的杂质数量和含量显著较低，主峰纯度比式IV
‑
a显著提高，从而使后续得到的API质
量显著提高，减少了API的精制次数，提高了收率，大大降低了生产成本。
[0039]本专利技术提供的奥利司他的制备方法通过采用S
‑1‑
苯乙胺作为新的成盐试剂，使成盐产物可以在酯类溶剂中以较高的温度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下：式(Ⅲ)化合物与S
‑1‑
苯乙胺在酯类溶剂中反应，再经析晶、抽滤和干燥，得到式(
Ⅳ‑
b)化合物。2.根据权利要求1所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯或甲酸乙酯。3.根据权利要求1所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)化合物与S
‑1‑
苯乙胺的摩尔比为1∶(1.1～1.2)。4.根据权利要求1所述的奥利司他中间体的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅲ)化合物与酯类溶剂的质量体积比为1g：(10～20)mL。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁小军，潘琳，刘倩，王珊，
申请(专利权)人：湖南迪诺制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：