华法林与维生素C的分子复合物,其制备,活性和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种华法林与维生素C的摩尔比为1比2的分子复合物,公开了这种分子复合物的制备方法,公开了这种分子复合物的抗静脉血栓活性,因而本发明专利技术公开了这种分子复合物在制备抗静脉血栓药物中的应用。

Molecular complex of warfarin and vitamin C, its preparation, activity and Application

【技术实现步骤摘要】
华法林与维生素C的分子复合物,其制备,活性和应用
本专利技术涉及一种华法林与维生素C的摩尔比为1比2的分子复合物,涉及这种分子复合物的制备方法,涉及这种分子复合物的抗静脉血栓活性,因而本专利技术涉及这种分子复合物在制备抗静脉血栓药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
华法林是出现在处方中最普遍的口服抗凝药,仅美国就有超过150万门诊患者服用华法林。华法林的主要适应症是治疗静脉血栓症,预防房颤引发的中风和全身性血栓症,以及预防安装了机械心脏瓣膜的患者的血栓并发症。华法林的抗凝作用来自它抑制维生素K的合成通路。除华法林外还有2011年11月美国SDA批准上市的直接作用于凝血系统的口服抗凝药物。例如甲磺酸达比加群脂(dabigatran,pradaxa)直接抑制凝血酶,利伐沙班(rivaroxaban,xarelto),阿哌沙班(apixaban,eliquis)及依度沙班(edoxaban,savaysa)直接抑制Xa因子。全身性出血不但是口服抗凝剂的最严重的并发症之一,而且这种难以驾驭的并发症以高死亡率为特征。在全身性出血并发症中,颅内出血对临床抗凝治疗的威胁最为严重。这种状况吸引了大量实验室研究及大规模III期临床试验的兴趣。这些兴趣的目标是,比较直接作用于凝血系统的口服抗凝药与华法林的疗效及安全性。这些比较研究的结论是,在疗效等同的前提下虽然直接作用于凝血系统的口服抗凝药治疗的患者颅内出血的频率,颅内出血的体积及颅内出血引起的死亡率几乎都比华法林治疗的患者低,但是风险依然令临床担忧。于是,消除口服抗凝药物的全身性出血并发症一直是药物研究的热点之一。华法林诱发颅内出血的年几率大约在0.8％-3.7％之间。增加华法林诱发颅内出血风险的因素主要有高龄、在CT和MRI扫描上看到的白质超强度、高血压、脑血管疾病史、黑色人种和超过有效治疗范围的国际正常化比率。华法林诱发颅内出血的死亡率为37％-49％,大多数患者在颅内出血的30天内死亡。即使在并发颅内出血的存活者中,也仍然有61％患者致残。与其它口服抗凝药引发的颅内出血相比,华法林治疗的患者颅内出血的死亡风险高2.2至2.6倍。尽管如此,华法林仍然是预防血栓栓塞事件的应用最广的口服抗凝药。华法林抗凝面临的公认困难是,在治疗中尤其在治疗的初始阶段如何把抗凝效果控制在既充分又不过度。也就是说,把控华法林的最佳剂量对于抗凝治疗至关重要。这是华法林抗凝治疗的临床需求与瓶颈问题。而解决这个瓶颈问题的核心技术是,大幅度扩大华法林的抗凝治疗窗。抗氧化及抗炎作用使得多方面的研究把维生素C与预防心脑血管疾病相关联。一些研究已经确认保持血清维生素C水平可降低心血管疾病引起的死亡风险,降低脑梗塞引起的死亡风险,降低中风引起的死亡风险或降低下肢动脉疾病引起的死亡风险。在专利技术人看来,这些研究使维生素C为大幅度扩大华法林的抗凝治疗窗提供了可能性。在创造性地发展这种可能性的过程中,专利技术人发现使华法林与维生素C成为摩尔比为1/2的分子复合物可使华法林抗凝的最低有效剂量降低至它显示副作用剂量的1/1000。根据这些发现,专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物。其ESI(-)-FT-MS谱的分子离子的质量数为659.06334,该质量数等于1个华法林分子的分子量与2个维生素C分子的分子量减1个质子。本专利技术华法林与维生素C的分子复合物的qCID谱表明在ESI(-)-FT-MS条件下质量数为659.06334的分子离子可裂解为质量数为307.09765的离子,即1个华法林减1个质子的质量数,和质量数为351.05261的离子,即2个维生素C减1个质子的质量数,说明摩尔比为1比2的分子复合物是华法林与维生素C的分子复合物的唯一存在形态。本专利技术华法林与维生素C的分子复合物的NOESY谱给出六个重要的相关峰,其中相关峰A和相关峰B来自维生素C的两个烯醇羟基质子与华法林的酚羟基质子间的相互作用,相关峰C来自华法林的苯环质子与维生素C的手性碳质子间的相互作用,相关峰D来自维生素C的羟基亚甲基质子与华法林的苯环质子间的相互作用相互作用,相关峰E来自华法林的苯环质子与维生素C的两个醇羟基质子间的相互作用,相关峰F来自华法林的苯环质子与维生素C的羟基次甲基质子间的相互作用,这六种相关峰要求当一个的华法林分子与两个维生素C分子相互接近形成分子复合物时所述质子间的距离小于本专利技术的第二个内容是提供制备摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的方法，该方法由下述两个步骤构成:(1)将308.1mg华法林,352.1mg维生素C及10mL-30mL最佳为20mL乙醇水溶液(浓度为30％-60％,最佳为50％)制备澄清溶液；(2)将上面的澄清溶液冷冻干燥制备冻干粉。本专利技术的第三个内容是提供摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的ESI(-)-FT-MS谱。本专利技术的第四个内容是提供摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的NOESY谱。本专利技术的第五个内容是描述摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的抗血栓作用。附图说明图1.摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的ESI(-)-FT-MS及qCID谱，图2.摩尔比为1/2的华法林与维生素C的分子复合物的NOESY谱，图3.摩尔比为1比2的华法林与维生素C的分子复合物对大鼠PT的影响，图4.摩尔比为1比2的华法林与维生素C的分子复合物治疗的大鼠的出血状况。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本专利技术进行具体描述,不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备摩尔比为1比2的华法林与维生素C的分子复合物室温将308.1mg华法林,352.1mg维生素C及10mL-30mL最佳为20mL乙醇水溶液(浓度为30％-60％,最佳为50％)搅拌,制备澄清溶液。将澄清溶液冷冻干燥,得到660.2mg毫摩尔比为1比2的华法林与维生素C的分子复合物(后面简称复合物)的冻干粉。实施例2测定复合物的ESI(-)-FT-MS及qCID谱大约1mg实施例1的复合物的冻干粉溶于0.5mL光谱纯甲醇接受ESI(-)-FT-MS及qCID测定,图1表明,复合物的ESI(-)-FT-MS谱给出质量数为659.06334的分子离子峰。该质量数等于1分子华法林的分子量与2分子维生素C的分子量减1个质子的质量数。也就是说,复合物由1分子华法林与2分子维生素C构成。图1的qCID谱表明,质量数为659.06334的复合物的分子离子在ESI(-)-FT-MS条件下可裂解为质量数为307.09765(1分子华法林减H)的华法林子离子和质量数为351.05261(2分子维生素C减H)的维生素C子离子。也就是说,在实施例1的冻干粉中华法林与维生素C都只是复合物的组分。实施例3测定本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种华法林与维生素C的分子复合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种华法林与维生素C的分子复合物。


2.权利要求1的华法林与维生素C的分子复合物,其特征在于分子复合物中华法林与维生素C的摩尔比为1比2。


3.权利要求2的华法林与维生素C的分子复合物,其特征在于它的ESI(-)-FT-MS谱的分子离子的质量数为659.06334,该质量数等于1个华法林分子的分子量与2个维生素C分子的分子量减1个质子。


4.权利要求2的华法林与维生素C的分子复合物,其特征在于它的qCID谱表明在ESI(-)-FT-MS条件下质量数为659.06334的分子离子可裂解为质量数为307.09765的离子,即1个华法林减1个质子的质量数,和质量数为351.05261的离子,即2个维生素C减1个质子的质量数,说明摩尔比为1比2的分子复合物是华法林与维生素C的分子复合物的唯一存在形态。


5.权利要求2的华法林与维生素C的分子复合物,其特征在于它的NOESY谱给出六个重要的相关峰,其中相关峰A和相关峰B来自维生素C的两个烯醇羟基质子与华法林的...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，
申请(专利权)人：北京恒润泰生医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11