一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架、其制备方法及其用途，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯中含有如下化学结构：PCL‑PEG‑PCL，其中PEG的分子量为200‑1000，PCL的分子量为200‑10000，可降解镁合金材料为螺旋状支架结构；可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为随不同时间而呈现梯度降解。

A controllable gradient degradation spiral coated stent, its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架、其制备方法及其用途
本专利技术属于医用生物材料与医疗
，具体涉及一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架、其制备方法及其用途。
技术介绍
可降解支架可以应用在体内的各种脉管中，包括自然的身体通道或身体内腔，而且还包括人造的身体开口和身体内腔，诸如旁路或回肠造口。比如包括：冠状动脉血管支架、颅内血管支架、外周血管支架、脾动脉血管支架、术中支架、心脏瓣膜支架、胆道支架、食道支架、肠道支架、胰管支架、尿道支架、气管支架以及输尿管支架，临床上血管支架研究和应用的最为成熟，曾有文献报道用聚乳酸做载药涂层的血管支架，也有用PLLA通过3D打印或者雕刻等加工技术，直接制备血管支架。可降解支架包括高分子材料支架和可降解金属支架，其中可降解高分子材料包括：PLLA、PLA、PGA、PDO以及PCL，其中PLLA具有较好的刚性、柔韧性、耐稳定性和耐热性，已经成功应用于金属支架的涂层材料以及自身制备成支架，但其降解产物造成的局部酸性环境引发的无菌性炎症问题限制了该材料作为植入体内产品的应用。镁是人体代谢必需的元素，在人体内的含量仅次于钾、钠、钙，骨组织中大约占体内所有镁的一半。研究认为镁是许多酶的辅助因子，具有稳定DNA和RNA结构；在体内镁通过肾脏和肠道保持在O.7和1.05mmol/L之间；镁可刺激新骨生长，组织相容性好。镁的主要缺点是低耐蚀性，在pH(7.4-7.6)的生理环境中，镁具有很强的还原作用从而在组织充分愈合前丢失力学完整性，并产生机体无法及时吸收的氢气。早期应用于人体中的镁基材料植入体内后产生大量的气体导致镁无法应用于人体，所以制备可控梯度降解的镁基合金，使镁降解过程中产生的氢气被组织液代谢掉具有非常现实的意义，日前，各种降解及加工性能不同的镁合金材料也成了研究的热点。可降解金属支架材料有镁合金和铁合金材料，其中镁合金材料以其优异的加工性能，逐渐成为可降解支架研究的主流。由于血管、气管和尿道等不同部位的组织器官对组织工程用生物材料的性能要求不同，因此获得一系列具有不同力学性能、降解性能以及可加工性能等的生物材料至关重要，由于单一材料存在的力学性能以及降解产生的酸碱环境造成体内无菌性炎症等问题，为此，采用更好的支架设计工艺，寻找更合适的复合高分子材料是研制体内植入支架的主要方向。很多篇文献研究报道了各种类型的聚氨酯材料具有良好的机械性能、生物相容性、血液相容性和易加工等特点，在药物缓释载体、医用外科用材料、组织工程支架等领域的诱人前景。但由于材料合成过程的控制的难度、可控梯度降解材料合成以及评价需要大量的基础研究和大量的实验来完成，目前尚没有可控梯度降解的医用聚氨酯材料上市。可降解医用聚氨酯由四部分不同化合物聚合而成，具体反应过程为：不同引发剂引发不同单体合成的聚合物二醇、不同的二异氰酸酯与聚合物二醇反应，然后是不同的扩链剂再对得到的产物进一步反应扩链，为此，其中任何一种原料的变化都会导致得到的聚氨酯材料拥有不同的物理化学性能和降解性能，即便是采用同样的原料，在反应过程中，单体或者扩链剂的用量及反应条件不同，得到的聚氨酯具体的化学结构也会不同，降解性能也会不同，从而导致得到的聚氨酯材料在具体应用上差异很大。我们研究发现采用不同比例的单体，同样的工艺条件得到的聚氨酯，其降解时间也不同，导致材料在制备的产品上也表现出了不同的降解性能。由于生物高分子材料的复杂多样性，不同组成以及不同比例的单体的结构和投料量不同，生成的可降解聚氨酯在化学结构和降解性能以及理化性能上也会大相径庭，严格意义上讲，即便是投料的单体完全相同，但是不同投料量和反应条件得到最终产物的化学结构也完全不同，为此，本领域的技术人员，要想得到符合产品特性的材料，都是经过了付出大量的工作，反复试验研究测试才能最终得到性能合适的材料，而不是想象调节一下比例就可以得到的。尤其是降解材料的降解时间，合成一批，测试一批，也是需要大量的投入才能得到最佳的数据的，所以从这个角度来讲本专利技术是具备了创造性的。虽然有多篇文献报道了可降解医用聚氨酯及其在医学方面的应用，但是由于材料的多样性，制备材料的方案也是多种多样。比如：CN1950098A(联邦科学和工业研究组织)18.4月2001说明书中实施例CN1950098A中公开了一种生物可降解聚氨酯可降解血管支持器，文件没有给出详细的技术参数，很难评价得到产品的具体物理性能；比如：CN101636187A(汉莫堤克股份有限公司)中公开了一种医用聚氨酯，该聚氨酯的软段采用了200-1000分子量的多元醇，基本为疏水结构，本专利技术中的聚合物二醇分子量远高于1000，而且化学结构完全不一样的，由于软段亲水基团PEG(200-1000)的引入，导致得到的聚合物在降解过程中的行为也有较大的差异；比如：CN104744661A是我们在该专利形成之前撰写的，由于扩链剂采用了BDO，造成合成的聚氨酯产物产生了轻微的细胞毒性，为此，我们在现有的技术方案中又做了进一步的研究、改进和优化，最终放弃了采用BDO做扩链剂的方案。目前，我们经过多年的研究，成功完成了以PEG(200-1000)为引发剂、LDI为硬段的可降解聚己内酯型聚氨酯材料的批量生产，使可降解聚己内酯型聚氨酯用于产品转化成为可能。以LDI为硬段可降解聚己内酯型聚氨酯拥有更多的优点：(1)降解产物是赖氨酸；(2)降解产物不会降低附近组织的pH值，因此不会导致炎症发生；(3)表面易于连接生物试剂；(4)表面与细胞界面友好，非生物特异作用小等。应用以PEG(200-1000)为引发剂的可降解聚己内酯型聚氨酯做涂层覆膜支架的研究尚没有报道，相关产品也未有上市。
技术实现思路
可降解材料的可控梯度降解是本领域的一大难题，比如聚乳酸类材料，由于其降解碎片不可控，造成的降解产物碎片太大，造成在本专利技术中的支架管无法采用，比如本专利技术实施例中的可降解输尿管支架，由于在临床上不需要二次拔管，大大减轻了患者二次手术的风险和痛苦，在临床上有着积极的医用效果，临床医生非常希望能有这样的产品上市，大量的研究资料也报道了学者们研制可降解输尿管支架的方案，但都没有达到临床使用的要求，为此，全球也未有类似产品上市，研制物理性能、生物降解性能以及生物安全性均能满足临床使用的医用高分子材料，其研制难度可见一斑。为了精细调整可降解支架的降解碎片，以期达到更好的临床效果，本专利技术可控梯度降解螺旋状覆膜支架，是通过采用不同工艺制备的可控梯度降解的医用聚氨酯材料本身的降解行为和镁合金经过梯度表面处理后的梯度降解特性共同协同实现。本专利技术公开了一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯的软段含有如下化学结构：PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-1000，PCL的分子量为200-10000；可降解镁合金材料为螺旋状结构；可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯的软段含有如下化学结构：/nPCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-1000，PCL的分子量为200-10000；/n可降解镁合金材料为螺旋状结构；/n可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：/n断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为浸泡在含水溶液中随不同时间而呈现梯度降解。/n

【技术特征摘要】
1.一种可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯的软段含有如下化学结构：
PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-1000，PCL的分子量为200-10000；
可降解镁合金材料为螺旋状结构；
可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：
断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为浸泡在含水溶液中随不同时间而呈现梯度降解。


2.根据权利要求1所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯硬段为赖氨酸二异氰酸酯，软段含有如下化学结构：
PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-1000，PCL的分子量为200-5000；
可降解镁合金材料为螺旋状结构；
可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：
断裂强度应不小于1N，抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为浸泡在含水溶液中随不同时间而呈现梯度降解；
可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料的重量百分比为10-99％:1％-90％。


3.根据权利要求2所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，由可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料组成，其中可降解医用聚氨酯硬段为赖氨酸二异氰酸酯，软段含有如下化学结构：
PCL-PEG-PCL，其中PEG的分子量为200-600，PCL的分子量为300-3500；扩链剂选自丙二醇和二元胺或类二元胺中的一种；
可降解镁合金材料为螺旋状结构，可以是单股螺旋，也可以是多股螺旋编织而成；
可控梯度降解螺旋状覆膜支架的物理性能应满足如下技术参数：
断裂强度应不小于1N；断裂伸长率应不小于50％；抗压力应不小于2N，镁合金经过表面处理后的降解特性为浸泡在含水溶液中随不同时间而呈现梯度降解；
可降解医用聚氨酯和可降解镁合金材料的重量百分比为30-99％:1％-70％。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，所述可降解聚氨酯选自如下几种制备方法之一进行制备：
第一种：使用不同比例的CL和分子量为200-1000的PEG合成线型聚己内酯二醇，将其产物与赖氨酸二异氰酸酯反应，使用丙二醇或氨基酸二胺作为扩链剂，有机锡或有机鉍作为催化剂，反应得到本发明支架所用医用聚氨酯；
第二种：使用PDO和不同二元醇合成线型PPDO多聚二元醇，将产物与不同的二异氰酸酯反应，使用不同的二元醇、氨基酸二胺或二元胺作为扩链剂，有机锡或有机鉍作催化剂，反应得到医用聚氨酯，为改善支架的降解性能，可作为支架覆膜材料进一步添加；
第三种：使用小分子二醇引发的不同分子量的LA、GA单独或共聚得到聚合物二醇、已二酸聚酯二元醇、乙二酸聚酯二元醇作为软链，将其与LDI和不同小分子二元醇或二元胺进行反应，有机锡或有机鉍作为催化剂，反应得到医用聚氨酯，为改善支架的降解性能，可作为支架覆膜材料进一步添加；
第四种：使用端羟基聚二甲基硅氧烷作为软段，将其与LDI和小分子二元醇或二元胺进行反应，有机锡或有机鉍作为催化剂，形成由软段和硬段交替排列组成的有机硅－聚氨酯嵌段共聚物，为改善支架的降解性能，可作为支架覆膜材料进一步添加。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的可控梯度降解螺旋状覆膜支架，其特征在于，可降解医用聚氨酯材料还可以包括以小分子二醇做引发剂LA、GA、CL、PDO、己二酸酐中的一种或两种共聚得到的聚合物二醇为软段，扩链剂选自小分子二元醇、二元胺或类二元胺，具体选自乙二醇、二甘醇、四甘醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇、1，7-庚二醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：苏州纳晶医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32