【技术实现步骤摘要】
一种盐酸司来吉兰的合成工艺
本专利技术涉及化学制药
，具体涉及一种盐酸司来吉兰(selegilinehydrochloride)的合成工艺。
技术介绍
司来吉兰(1)属于高效、高选择性、不可逆单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，能增强多巴胺的传递信号，阻断脑多巴胺分解，延缓或减少脑黑质中多巴胺细胞的死亡，临床上其盐酸盐(2)用于治疗帕金森病、阿兹海默症和抑郁症。目前已经有合成盐酸司来吉兰的方法，但是大多数都涉及违禁化合物，由于属公安局管制，不能随意使用和生产。现有的少数合成盐酸司来吉兰的方法不涉及违禁化合物，但其反应条件苛刻，原料价格昂贵；工艺中还产生含硫废水，不适宜工业化生产。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种新的制备盐酸司来吉兰(2)的方法，该方法原料价廉易得、合成路线短、生产安全环保、低成本、高收率、不涉及违禁化合物。本专利技术提供一种盐酸司来吉兰(2)的合成工艺，该工艺的工艺流程如下：该工艺包括如下步骤：4)还原开环：在原剂作用下，使化合物(6)还原开环，制得化合物(7)；5)甲基化：使步骤4)制备得到的化合物(7)与甲基化试剂发生甲基化反应，制得司来吉兰(1)；6)成盐：将步骤5)制备得到的司来吉兰(1)与浓盐酸或氯化氢醇溶液反应，制得盐酸司来吉兰(2)；优选地，在步骤4)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为50℃～100℃；优选地，在步骤4)中，使用的溶剂选...
【技术保护点】
1.一种盐酸司来吉兰(2)的合成工艺，/n
【技术特征摘要】
1.一种盐酸司来吉兰(2)的合成工艺，
该工艺包括如下步骤：
4)还原开环：在原剂作用下，使化合物(6)还原开环，制得化合物(7)；
5)甲基化：使步骤4)制备得到的化合物(7)与甲基化试剂发生甲基化反应，制得司来吉兰(1)；
6)成盐：将步骤5)制备得到的司来吉兰(1)与浓盐酸或氯化氢醇溶液反应，制得盐酸司来吉兰(2)。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤4)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为50℃～100℃；
优选地，在步骤4)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为甲苯或四氢呋喃；
优选地，在步骤4)中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为四氢铝锂或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；
优选地，在步骤4)中，所述化合物(6)和所述还原剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2。
3.根据权利要求1或2所述的工艺，其特征在于，在步骤5)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤5)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种，优选为甲醇；
优选地，在步骤5)中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛-硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠和甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，优选为多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-氰基硼氢化钠；
优选地，在步骤5)中，所述化合物(7)与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的工艺，其特征在于，在步骤6)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤6)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述氯化氢醇溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述司来吉兰(1)与所述浓盐酸或氯化氢醇溶液之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的工艺，其特征在于，所述化合物(6)由化合物(5)在碱性条件下，与取代丙炔发生烷基化反应制得，其中X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯：
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，反应温度为-10℃～150℃，优选为0℃～60℃，更优选10℃～50℃；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氨水和水的一种或多种，优选为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或氨水；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种或多种，优选选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，所述取代丙炔为溴丙炔；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，所述化合物(5)、所述取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的工艺，其特征在于，所述化合物(5)由化合物(4)与环合试剂发生脱水环合反应而制得：
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，反应温度为25℃～150℃，优选为80℃～130℃；
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，所用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷和水的一种或多种；
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，所述环合试剂选自硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂和氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙中的一种或多种，优选为硫酸-氢氧化钠或硫酸-氢氧化钾；
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，所述化合物(4)和所述环合试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的工艺，其特征在于，所述化合物(4)由化合物(3)在还原剂和还原助剂的作用下发生还原反应制备而成：
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为2-甲基四氢呋喃、二氧六环；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为硼氢化钠或硼氢化钾；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，所述还原助剂选自三氯化铝、三氟...
【专利技术属性】
技术研发人员：岳祥军，王志邦，田磊，邹慧，徐靖坤，陈小峰，刘安友，
申请(专利权)人：安徽贝克生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34
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