一种索非布韦组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种索非布韦组合物及其应用。所述索非布韦组合物的内容物由如下质量百分比的组分组成：索非布韦88～95％，崩解剂4～10％，助流剂0.1～5％；所述索非布韦组合物内容物的制备方法如下：将索非布韦过筛后与崩解剂和助流剂混合，然后采用干法制粒机进行滚压、碾碎，整粒即得；其中，制粒条件：压力为40～80kg/cm

【技术实现步骤摘要】
一种索非布韦组合物及其应用
本专利技术涉及医药制剂
，具体涉及一种索非布韦组合物及其应用。
技术介绍
丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)引起的病毒性肝炎，主要经输血针刺、吸毒等途径传播。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了HCV，每年有近400万人感染丙肝。丙肝被世界卫生组织称为“病毒定时炸弹”，每年有35万人因此丧命。据了解，仅2015病毒性肝炎就导致了134万人死亡，至少7100万人是慢性丙肝患者。丙肝可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可能发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。丙肝固体口服药鼻祖索非布韦(又译为索氟不韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)的诞生拯救了只能用干扰素治疗，并忍受极大副作用的丙肝患者。索非布韦(Sofosbuvir，400mg，片剂)由吉利德(Gilead)公司开发，是一种每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，能够阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白质，用于成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗。2013年12月6日，索非布韦经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月6日，经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市，2015年3月26日在日本正式上市，至今还未在中国上市。索非布韦作为抗病毒治疗方案的基础部分，用于治疗慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，是首个用于治疗HCV感染而无需同时使用干扰素的有效且安全的药物，可联合利巴韦林用于2型和3型慢性丙型肝炎成人患者的治疗，也可联合聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)和利巴韦林，作为1型和4型慢性丙型肝炎成人患者的一线药物。索非布韦的上市是基于6个III期研究(NEUTRINO，FISSION，POSITRON，FUSION，VALENCE，PHOTON-1)的数据支持。1947名受试者参与的临床试验得到了评价，受试者为之前未接受过治疗(初始治疗)或对之前治疗无效(有治疗史)的HCV感染患者，也包括HCV与HIV合并感染患者。所有临床试验的结果显示，一种包含索非布韦的治疗方案对多种类型的丙型肝炎病毒有效。此外，索非布韦还对不能耐受或采用以干扰素为基础治疗方案的受试者以及等待肝移植的肝癌受试者有效，能为这些患者人群提供未满足的医疗需求。然而，原研处方组成复杂，规格400mg市售片剂片重达1245mg，外形大20mm×9mm，不易吞服，用药顺应性、依从性不好，尤其是咽喉不适的人群，服药存在困难。而且目前市场上该药剂型单一，临床用药选择受限，成品稳定性考察中杂质种类较多，目前基本为包衣片剂，同时原研干法制粒过程中工艺存在缺陷，有物料粘附滚轮的现象，成本较高等问题。如专利201510955793.7和201710086196.4中均提供了一种索非布韦包衣片剂，通过辅料的优化复配制成包衣片剂，提高其溶出度和稳定性；然而存在使用辅料多的问题，则若要达到相应的效果需要服用更较多的药量；同时其制备工艺包括制粒、压片、包衣等步骤，较为复杂。因此，很有必要研发一种易于吞服、溶出度高、杂质少且稳定性好的索非布韦新剂型。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中索非布韦产品溶出度低、杂质多、稳定性差且不易吞服的不足，提供一种易于吞服、溶出度高、杂质少且稳定性好的索非布韦组合物。本专利技术的另一目的在于提供上述索非布韦组合物在用于治疗慢性丙型肝炎药物中的应用。本专利技术的上述目的是通过以下方案予以实现的：一种索非布韦组合物，所述索非布韦组合物的内容物由如下质量百分比的组分组成：索非布韦88～95％，崩解剂4～10％，助流剂0.1～5％；所述索非布韦组合物的内容物的制备方法如下：S1：将索非布韦过筛，备用；S2：将索非布韦、崩解剂和助流剂混合，然后采用干法制粒机进行滚压、碾碎，整粒即得所述索非布韦组合物；其中，压力为40～80kg/cm2，压轮间距为1～3mm，挤压速度10～20rpm，送料螺杆转速为5～20rpm，制粒筛网孔径为0.6～2.0mm。本专利技术通过调整配方，采用干法制粒机进行滚压、碾碎、整粒等工序；通过控制干法制粒中的压力、挤压速度、压轮间距、送料螺杆转速及制粒的筛网孔径和目数，使得制备得到的索非布韦组合物易于吞服，杂质种类少、量少(最大单杂控制在0.01％以下，总杂控制在0.025％以下)，且四种溶出介质条件下的溶出度与原研片剂相当，其0.1M盐酸溶液15min可以快速溶出达到98％左右，并具有良好的稳定性，有关物质在6个月的稳定性试验考察中无明显变化(从0.017增加至0.051％)，优于原研片剂(原研片剂有关物质有增大，从0.026％增加至0.097％)。其索非布韦颗粒的细粉比例小于20％，堆密度为0.65～0.95g/ml，休止角为34°～42°。同时，本专利技术在工艺上解决了原研干法制粒过程中物料流动性过差、粘附滚轮造成卡机拆卸清理而降低生产效率的工艺缺陷问题，整个生产过程顺畅、工艺简单稳定，可以生产出均一、优质、安全、有效的索非布韦组合物，用于临床上慢性丙型肝炎(HCV)的治疗。因此，优选地，所述索非布韦组合物的内容物由如下质量百分比的组分组成：索非布韦88～93％，崩解剂5～9％，助流剂2.0～3.0％。优选地，所述崩解剂为干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。这些崩解剂具有良好的吸水性和膨胀性，崩解性强，不会与活性成分产生配伍禁忌或抵抗。更为优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。优选地，所述助流剂为二氧化硅、氢化植物油或聚乙二醇中的一种或几种。助流剂有助于改善流动性较差的原料药与其它组分混合的物料传递，可以很好的解决干法制粒过程中物料粘附滚轮的现象，且性质稳定，无毒副作用，不影响药效的发挥。更为优选地，所述助流剂为二氧化硅。更为优选地，所述索非布韦组合物的内容物由如下质量百分比的组分组成：索非布韦88.9％，交联羧甲基纤维素钠8.1％，二氧化硅3.0％。优选地，S1中，所述筛的目数为30～50目；更为优选地，所述筛的目数为40目。优选地，S2中，所述压力为50～70kg/cm2，压轮间距为1.5～2.5mm，挤压速度12～16rpm，送料螺杆转速为10～15rpm，制粒筛网孔径为1.2mm。优选地，S2中，所述混合是指选用混合机混合5～25min。进一步地，所述混合的时间为10～20min。优选地，所述组合物为胶囊剂、颗粒剂或片剂；更为优选地，所述组合物为胶囊剂。本专利技术大大减少制剂的片重，将体积大片重达1245mg的巨型片剂通过调整配方，制备成充填量仅为450mg的易于吞服的胶囊剂。另外，本专利技术改变了目前市场上该药剂型单一、临床用药选择受限的现状，可为患者尤其是咽喉不适吞咽困难的患者和医护人员提本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种索非布韦组合物，其特征在于，所述索非布韦组合物的内容物由如下质量百分比的组分组成：索非布韦88～95％，崩解剂4～10％，助流剂0.1～5％；/n所述索非布韦组合物的内容物的制备方法如下：/nS1：将索非布韦过筛，备用；/nS2：将索非布韦、崩解剂和助流剂混合，然后采用干法制粒机进行滚压、碾碎，整粒即得所述索非布韦组合物；/n其中，压力为40～80kg/cm

【技术特征摘要】
1.一种索非布韦组合物，其特征在于，所述索非布韦组合物的内容物由如下质量百分比的组分组成：索非布韦88～95％，崩解剂4～10％，助流剂0.1～5％；
所述索非布韦组合物的内容物的制备方法如下：
S1：将索非布韦过筛，备用；
S2：将索非布韦、崩解剂和助流剂混合，然后采用干法制粒机进行滚压、碾碎，整粒即得所述索非布韦组合物；
其中，压力为40～80kg/cm2，压轮间距为1～3mm，挤压速度10～20rpm，送料螺杆转速为5～20rpm，制粒筛网孔径为0.6～2.0mm。


2.根据权利要求1所述索非布韦组合物，其特征在于，所述索非布韦组合物的内容物由如下质量百分比的组分组成：索非布韦88～93％，崩解剂5～9％，助流剂2.0～4.0％。


3.根据权利要求1所述索非布韦组合物，其特征在于，所述崩解剂为干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，所述助流剂为二氧化硅、氢化植物油或聚乙二醇中的一种或几种。


4.根据权利要求3...

【专利技术属性】
技术研发人员：高海丽，谭鑫强，宿亮，袁秀菊，王洪锋，龙世玉，陈涛，王玲兰，王新军，罗隽，秦杰峰，吴正勇，文琛，徐彬滨，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43