杨梅素衍生物及在制备治疗降血糖和降血脂药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了如式(I)所示的杨梅素衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法，还提供了所述杨梅素衍生物在用于制备降血糖和/或降血脂的药物中的用途。本发明专利技术所述的杨梅素衍生物可以显著抑制α‑葡萄糖苷酶的活性，效果显著优于临床上广泛应用的阿卡波糖，具有良好的应用前景。

Myricetin derivatives and their application in the preparation of hypoglycemic and hypolipidemic drugs

The invention provides a myricetin derivative as shown in formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof and a preparation method thereof, and also provides the use of the myricetin derivative in the preparation of drugs for lowering blood sugar and / or blood lipid. The myricetin derivative of the invention can significantly inhibit the activity of \u03b1 - glucosidase, and the effect is significantly superior to acarbose widely used in clinic, and has a good application prospect.

【技术实现步骤摘要】
杨梅素衍生物及在制备治疗降血糖和降血脂药物中的应用
本专利技术属于药物领域，涉及一种杨梅素衍生物及制备方法，及其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结肠癌方面的应用。本专利技术属于药物领域，涉及一种杨梅素衍生物及其制备方法，以及其在制备治疗降血糖和降血脂疾病的药物中的应用。
技术介绍
杨梅素又称为杨梅苷，杨梅甙，属黄酮类化合物，化学名称3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4H-1-苯并呋喃-4-酮，是杨梅科植物杨梅树叶、皮、根的主要化学成分，也存在于洋葱、浆果类和其他植物中。研究表明，杨梅素具有多种药理学活性：(1)抗血小板活化因子(PAF)作用，具有抗血栓、抗心肌缺血、改善微循环等多方面的心血管药理活性；(2)降血糖作用；(3)抗氧化作用；(4)保肝护肝作用；(5)抗炎作用；(6)抗肿瘤作用等。尽管杨梅素具有多种药理血活性，但其水溶性、稳定性及生物利用度等均较差，影响了杨梅素的开发应用。在杨梅素结构基础上进行化学修饰与改造，增加其水溶性及生物利用度，能够增加其药理学活性，因而增强其成药性，这对于开发新型的治疗药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术目的是针对现有技术的不足，提供了一种杨梅素衍生物及其制备方法和在制备治疗降血糖和降血脂疾病的药物中的应用。本专利技术通过药理学实验证明，上述杨梅素衍生物具有显著的降血糖和降血脂作用。为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：一种杨梅素衍生物及其药学上可接受的盐，其结构通式如式(I)所示：>式中：R1选自于取代或者非取代的葡萄糖基、取代或非取代的半乳糖基和取代或非取代的木糖基；R2选自于取代或者非取代的葡萄糖基、取代或非取代的半乳糖基、取代或非取代的木糖基、取代或非取代的核糖基和取代或非取代的甘露糖基。R1和R2之间以糖苷键连接，R1和杨梅素3位上连接的氧原子之间以糖苷键连接。所述糖苷键是指，糖的半缩醛型与羟基反应而形成的共价键，糖苷键连接异头碳和纯氧原子。糖苷键是可以是α-型或β-型。在优选的实施例中，所述R1和R2之间以β-型糖苷键连接，R1和杨梅素3位上连接的氧原子之间也以β-型糖苷键连接。在其他实施例中，R1还可以选自其他取代或者非取代的单糖基(如赤藓糖基、苏力糖基、核糖基、脱氧核糖基、阿拉伯糖基、来苏糖基、鼠李糖基、甘露糖基、阿卓糖基、古洛糖基、山梨糖基、塔洛糖基、阿洛糖基、艾杜糖基等)；R2还可以选自其他取代或者非取代的单糖基(如赤藓糖基、苏力糖基、脱氧核糖基、阿拉伯糖基、来苏糖基、鼠李糖基、阿卓糖基、古洛糖基、山梨糖基、塔洛糖基、阿洛糖基、艾杜糖基等)。所述的单糖是不能再水解的糖类，是构成各种二糖和多糖分子的基本单位。自然界存在的单糖多为D构型，也有少数为L构型。在优选的实施例中，本专利技术上述R1和R2均为D型单糖基。在另一优选例中，所述R1和R2的组合方式为：1)R1为取代或者非取代的葡萄糖基，且R2为取代或者非取代的半乳糖基；或者2)R1为取代或者非取代的半乳糖基，且R2为取代或者非取代的半乳糖基；或者3)R1为取代或者非取代的半乳糖基，且R2为取代或者非取代的葡萄糖基；或者4)R1为取代或者非取代的木糖基，且R2为取代或者非取代的半乳糖基；或者5)R1为取代或者非取代的半乳糖基，且R2为取代或者非取代的甘露糖基；或者6)R1为取代或者非取代的半乳糖基，且R2为取代或者非取代的木糖基；或者7)R1为取代或者非取代的葡萄糖基，且R2为取代或者非取代的葡萄糖基。在另一优选例中，所述杨梅素衍生物为N1、N2、N3、N4、N5、N6、N7或N8，其结构式如下所示：进一步的，本专利技术还包括上述通式包含的各种化合物的异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物、前体、衍生物或类似物；只要所述的异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、水合物、衍生物或类似物也具有类似的功能(降血糖或降血脂)。所述的异构体包括：构象异构体，光学异构体(如对映异构体和非对映异构体)，几何异构体(如顺反异构体)。这些异构体或其组合可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所述的衍生物或类似物，是指具有上述通式所包含化合物的类似的结构式，特别是具有相同的母核结构的，但一些化合物基团被相近的基团所取代的化合物，该化合物仍然保留有类似的功能(降血糖或降血脂)。所述的化合物的前体，指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成本专利技术通式所包含的杨梅素衍生物，以及杨梅素衍生物所组成的盐或溶液。化合物的前体包括但不局限于所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。所述的药学上可接受的盐，是指上述化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、乳酸、柠檬酸、琥珀酸、延胡索酸、葡萄糖酸、安息香酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、丁二酸、酒石酸、马来酸、或精氨酸(3)其它的盐，包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，铵盐或水溶性的胺盐(如N-甲基葡糖胺盐)、低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐(比如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐)，或其它常规的“前体药物”的形式。进一步的，所述药学上可接受的盐为钾盐、钠盐或钙盐。本专利技术还提供了所述的杨梅素衍生物(I)的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(1)以杨梅苷M1为起始原料，对杨梅苷的7位、3’位、4’位、5’位酚羟基进行保护，形成苄基保护的杨梅苷M2；(2)脱除苄基保护的杨梅苷M2的3位鼠李糖，形成苄基保护的杨梅素M3；(3)苄基保护的杨梅素M3与乙酰基保护的各种糖溴苷在碱作用下进行缩合反应制得苄基保护的杨梅素的乙酰基保护的各种糖衍生物M5-X；(4)M5-X在甲醇钠作用下脱除乙酰基制得苄基保护的杨梅素的各种糖衍生物M6-X；(5)M6-X在钯碳催化作用下脱除苄基制得杨梅素衍生物(I)；其中，M1-M6的结构式如下所示，其中R为糖基，R(Ac)n为乙酰基保护的糖基：在另一优选例中，步骤(3)中所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。较优的，步骤(3)中所述碱选用碳酸钾。本专利技术提供了上述的杨梅素衍生物或其药学上可接受的盐在制备降血糖或降血脂的药物中的用途。本专利技术提供了还提供了一种杨梅素衍生物及其药学上可接受的盐在用于制备降血糖和/或降血脂的药物中的用途，所述杨梅素衍生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种杨梅素衍生物及其药学上可接受的盐，所述杨梅素衍生物结构通式如式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种杨梅素衍生物及其药学上可接受的盐，所述杨梅素衍生物结构通式如式(I)所示：



式中：
1)R1选自于取代或者非取代的葡萄糖基、取代或非取代的半乳糖基和取代或非取代的木糖基；
2)R2选自于取代或者非取代的葡萄糖基、取代或非取代的半乳糖基、取代或非取代的木糖基、取代或非取代的核糖基和取代或非取代的甘露糖基；
3)R1和R2之间以糖苷键连接，R1和杨梅素3位上连接的氧原子之间以糖苷键连接。


2.根据权利要求1所述的杨梅素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1和R2的组合方式为：
1)R1为取代或者非取代的葡萄糖基，且R2为取代或者非取代的半乳糖基；或者
2)R1为取代或者非取代的半乳糖基，且R2为取代或者非取代的半乳糖基；或者
3)R1为取代或者非取代的半乳糖基，且R2为取代或者非取代的葡萄糖基；或者
4)R1为取代或者非取代的木糖基，且R2为取代或者非取代的半乳糖基；或者
5)R1为取代或者非取代的半乳糖基，且R2为取代或者非取代的甘露糖基；或者
6)R1为取代或者非取代的半乳糖基，且R2为取代或者非取代的木糖基；或者
7)R1为取代或者非取代的葡萄糖基，且R2为取代或者非取代的葡萄糖基。


3.根据权利要求1所述的杨梅素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1和R2之间以β-型糖苷键连接，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：李文保，杨冲，李峰，张良，管华诗，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37