一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法。具体地，本发明专利技术涉及6‑丁氧基‑1‑(4‑(吡咯烷‑1‑基甲基)苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型及其制备方法。本发明专利技术式(I)化合物的晶型具备良好的晶型稳定性，可更好地用于临床治疗，

Crystal form and preparation of pyrazolopararyl derivatives

The invention relates to the crystal form and preparation method of pyrazolopararyl derivatives. Specifically, the invention relates to a crystal form, B crystal form, C crystal form, D crystal form, e crystal form, f crystal form, G crystal form, H crystal form of 6 \u2011 butoxy \u2011 1 \u2011 (4 \u2011 pyrrolidine \u2011 1 \u2011 methyl) benzyl \u2011 1H \u2011 pyrazozo [3,4 \u2011 D] pyrimidine \u2011 4 \u2011 amine and a preparation method thereof. The crystal form of compound (I) of the invention has good crystal form stability and can be better used in clinical treatment,

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑并杂芳基类衍生物的晶型及制备方法
本专利技术涉及6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型及其制备方法。
技术介绍
Toll样受体(toll-likereceptors；TLRs)是参与先天免疫的一类重要蛋白质分子。TLRs是单体跨膜的非催化性受体，通常在岗哨细胞如巨噬细胞和树突状细胞中表达，可以识别由微生物产生的结构保守的分子。一旦这些微生物突破如皮肤或肠道粘膜的物理屏障，就会被TLRs识别，继而激活免疫细胞应答。(Mahla,RS.等人,FrontImmunol.4:248(2013))。免疫系统之所以具有广泛识别病原微生物的能力，某种程度上是由于Toll样免疫受体的广泛存在。在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。TLR7是TLRs(TLRs3、7、8和9)亚组的成员，局限于专门检测非己核酸的细胞的内涵体隔室。TLR7在通过识别ssRNA抗病毒防御方面起关键作用(DieboldS.S.等,Science,2004:303,1529-1531；和LundJ.M.等,PNAS,2004:101,5598-5603)。TLR7在人身上具有有限的表达分布，并主要通过B细胞和浆细胞样树突细胞(pDC)表达，而较低程度地通过单核细胞表达。浆细胞样DCs是淋巴衍生的树突细胞的唯一群体(0.2-0.8％的外周血单核细胞(PBMCs))，它是响应病毒感染而分泌高水平干扰素-α(IFNα)和干扰素-β(IFNβ)的最初的I型干扰素生成细胞(LiuY-J,Annu.Rev.Immunol.,2005:23,275-306)。很多疾病、障碍与TLRs的异常有关，比如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basalcellcarcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(COPD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的病毒感染等。因此运用TLRs的激动剂治疗相关疾病是很有前景的。由于TLR7和TLR8高度同源，因此TLR7配体，在大多数情况下也是TLR8配体。TLR8刺激主要诱导产生细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和趋化因子。干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过多分泌可能导致严重的副作用。所以对TLR7和TLR8的选择性对于开发TLR7激动剂用于治疗病毒感染性疾病至关重要。申请号为PCT/CN2017/113007(申请日：2017年11月27日)的申请中提供了一种TLR7激动剂，结构如下所示：目前已有TLR7激动剂专利申请，包括WO2005025583、WO2007093901、WO2008011406、WO2009091032、WO2010077613、WO2010133882、WO2011031965、WO2012080730等。作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产品储存、生产及放大有不同的要求。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相关制备方法，改善式(I)所示化合物的各方面性质是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种6-丁氧基-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型及其制备方法，本专利技术式(I)化合物的晶型具备良好的晶型稳定性，本专利技术一方面提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.109、10.983、12.245、13.274、13.565、14.912、17.711、19.724、24.216、25.204处有特征峰。在一个优选的实施方案中，本专利技术一方面提供一种式(I)所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为4.571、5.793、6.109、10.117、10.983、12.245、13.274、13.565、14.334、14.912、17.711、18.528、18.996、19.724、20.823、22.074、23.215、24.216、25.204、26.811、29.300、31.082处有特征峰。本专利技术进一步提供了一种式(I)所示化合物的A晶型的制备方法，将式(I)所示化合物溶解于溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标A晶型，所述溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶。本专利技术另一方面提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、10.580、17.080、18.280、18.799、21.380、21.920、23.879、24.920、26.420处有特征峰。在一个优选的实施方案中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、8.479、10.580、14.860、17.080、18.280、18.779、19.580、21.380、21.920、22.600、23.179、23.879、24.920、26.420、26.800、28.960、30.161处有特征峰。在一个更优选的实施方案中，本专利技术提供一种式(I)所示化合物的B晶型，其于X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、8.479、10.580、14.860、16.420、17.080、18.280、18.779、19.580、19.960、21.380、21.920、22.600、23.179、23.879、24.920、26.420、26.800、27.340、28.960、30.161、31.481处有特征峰。本专利技术进一步提供了一种式(I)所示化合物的B晶型的制备方法：方法一，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，加热完全溶解后降温析出晶体，过滤，干燥后即得到目标B晶型，所述溶剂选自乙腈、乙酸异丙酯；方法二，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得到目标B晶型，所述溶剂选自甲基异丁基酮中、1,2-二氯乙烷中、乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶或加入晶种诱导析晶；方法三，将式(I)所示化合物或式(I)所示化合物B晶型与其它晶型的混合物置于适量异丙醚、异丙醇、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得到目标B晶型。本专利技术另一方面提供一种式(I本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.109、10.983、12.245、13.274、13.565、14.912、17.711、19.724、24.216、25.204处有特征峰，/n

【技术特征摘要】
20180525 CN 20181051585601.一种式(I)所示化合物的A晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为6.109、10.983、12.245、13.274、13.565、14.912、17.711、19.724、24.216、25.204处有特征峰，





2.一种式(I)所示化合物的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、10.580、17.080、18.280、18.799、21.380、21.920、23.879、24.920、26.420处有特征峰，





3.根据权利要求2所述的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、8.479、10.580、14.860、17.080、18.280、18.779、19.580、21.380、21.920、22.600、23.179、23.879、24.920、26.420、26.800、28.960、30.161处有特征峰。


4.根据权利要求3所述的B晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.301、8.479、10.580、14.860、16.420、17.080、18.280、18.779、19.580、19.960、、21.380、21.920、22.600、23.179、23.879、24.920、26.420、26.800、27.340、28.960、30.161、31.481处有特征峰。


5.根据权利要求2-4任一项所述的式(I)所示化合物的B晶型的制备方法，其特征在于所述方法选自：
方法一，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，加热完全溶解后降温析出晶体，过滤，干燥后即得到目标B晶型，所述溶剂选自乙腈、乙酸异丙酯；
方法二，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，搅拌，析晶，过滤，干燥后即得到目标B晶型，所述溶剂选自甲基异丁基酮中、1,2-二氯乙烷中、乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，所述析晶的方法选自室温析晶、冷却析晶或加入晶种诱导析晶；
方法三，将式(I)所示化合物或式(I)所示化合物B晶型与其它晶型的混合物置于适量异丙醚、异丙醇、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中，打浆，过滤，干燥后即得到目标B晶型。


6.一种式(I)所示化合物的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.800、10.960、11.560、12.320、15.440、16.700、17.180、20.780、21.420处有特征峰，





7.根据权利要求6所述的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.800、9.140、10.960、11.560、12.320、13.639、15.440、16.219、16.700、17.180、19.579、20.780、21.420、22.219、24.900、26.461、27.421处有特征峰。


8.根据权利要求7所述的C晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.800、9.140、10.960、11.560、12.320、13.639、15.141、15.440、16.219、16.700、17.180、19.080、19.579、20.780、21.420、22.219、22.619、24.241、24.900、26.461、27.421、29.760、31.080、31.902处有特征峰。


9.根据权利要求6-8任一项所述的式(I)所示化合物的C晶型的制备方法，其特征在于所述方法选自：
方法一，将式(I)所示化合物溶于适量良溶剂中，加热完全溶解后，任选加入适量反溶剂，降温析出晶体，过滤，干燥后即得到目标C晶型，所述良溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇，所述反溶剂为水；
方法二，将式(I)所示化合物溶于适量溶剂中，析晶，过滤，干燥后即得目标C晶型，所述溶剂选自1,4-二氧六环和甲基叔丁基醚混合物、甲基异丁酮，所述析晶方式为静置挥发干溶剂；
方法三、将式(I)所示化合物置于适量丙酮和水混合溶剂中，打浆，过滤，干燥即得目标C晶型。


10.一种式(I)所示化合物的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为8.300、9.845、12.410、13.875、16.635处有特征峰，





11.根据权利要求10所述的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.740、8.300、9.845、11.935、12.410、13.875、15.530、16.140、16.635、19.869、21.470、23.495处有特征峰。


12.根据权利要求11所述的D晶型，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.740、6.045、8.300、9.845、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨式波，尤凌峰，冯君，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32