本发明专利技术涉及地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及地骨皮乙素在制备PD‑1/PD‑L1轴抑制剂中的应用，属于生物医药领域。本发明专利技术提供一种抑制PD‑1/PD‑L1结合的抑制剂，其有效成分包括地骨皮乙素。本发明专利技术首次提供了中药小分子药地骨皮乙素作为PD‑1/PD‑L1轴抑制剂，通过抑制PD‑1/PD‑L1的结合，发挥免疫细胞，尤其是T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，进而实现抗肿瘤的作用，为肿瘤的预防和/或治疗提供新的药物选择。
The application of esculetin in the preparation of antitumor drugs
The invention relates to the application of desperidin in the preparation of anti-tumor drugs, in particular to the application of desperidin in the preparation of PD \u2011 1 / PD \u2011 L1 axis inhibitor, belonging to the field of biomedicine. The invention provides an inhibitor for inhibiting the binding of PD \u2011 1 / PD \u2011 L1, the effective component of which includes desperiostein. The invention provides for the first time a small molecular drug of traditional Chinese medicine, digitalis B, as an inhibitor of PD \u2011 1 / PD \u2011 L1 axis. By inhibiting the combination of PD \u2011 1 / PD \u2011 L1, immune cells, especially T cells, can recognize and kill tumor cells, thus realizing the anti-tumor effect and providing new drug selection for tumor prevention and / or treatment.
【技术实现步骤摘要】
地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其涉及地骨皮乙素在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用，属于生物医药领域。
技术介绍
恶性肿瘤是我国居民的第一大死亡原因。尽管手术、化疗、放疗和靶向治疗等治疗手段对于延长肿瘤病人生活期、提高肿瘤病人生活质量做出了重要贡献，但是这些治疗方法的应答率较低、伴随的副作用依然显著，治疗效果仍存在很大的提高空间。在肿瘤病灶微环境中，肿瘤等细胞表面的PD-L1能通过与免疫细胞表面的PD-1结合，使得免疫细胞失活，从而帮助肿瘤细胞逃脱免疫监视。PD-1/PD-L1轴抑制剂可通过阻断PD-1通路，重新激活免疫细胞(尤其是T细胞)对肿瘤细胞的识别和杀伤。近期，PD-1/PD-L1轴抑制剂在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌，以及一些高突变的恶性肿瘤的治疗中取得了喜人效果，一些已转移的肿瘤病人甚至达到了临床治愈的状态。目前，五种PD-1/PD-L1轴抑制性单抗已完成三期临床并通过美国FDA认证，另外还有二十余种PD-1/PD-L1轴抑制性单抗正在临床研究中。与单抗相比，小分子PD-L1抑制剂具有在肿瘤内穿透能力强、免疫原性弱、价格低、可以口服等优点，目前还没有PD-L1小分子抑制剂能被用于临床实验，也没有中药PD-L1小分子抑制剂的报道。地骨皮(CortexLycii)为茄科植物枸杞(LyciumchineseMill.)或宁夏枸杞(LyciumbarbarumL.)的干燥根皮，又称“杞根”“地节”“地骨”“地辅”等，主产于山西、河北、浙江、江苏、宁夏等地。地骨皮味甘淡，性寒，入肺、肾二经，具有清热、凉血的功效，因此被广泛应用于治疗潮热盗汗、肺热咳喘、上膈吐血、消渴、恶疮等病症，现代药理学研究表明其具有降血压、降血糖、调血脂、解热、抗菌及抗病毒等活性。地骨皮乙素是一种从地骨皮中分离出的生物碱类物质，具有降压及抗脓毒症的药理活性作用。目前还未见地骨皮乙素用于制备抗肿瘤药物的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供了地骨皮乙素作为PD-1/PD-L1轴抑制剂的用途，通过抑制PD-1/PD-L1的结合，发挥免疫细胞，尤其是T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，进而实现抗肿瘤的作用，因此可将其应用于制备抗肿瘤药物中，也可应用于PD-1/PD-L1轴抑制剂中。本专利技术的另一目的是提供一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，其有效成分包括地骨皮乙素。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用。另外，本专利技术还提供地骨皮乙素在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用。另外，本专利技术还提供一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，所述抑制剂的有效成分包括地骨皮乙素。优选地，所述地骨皮乙素在所述抑制剂中的重量百分含量为10％～95％。优选地，所述地骨皮乙素在所述抑制剂中的重量百分含量为50％～90％。优选地，所述抑制剂还包括药学上可接受的辅料。优选地，所述辅料选自淀粉、滑石粉、轻质液体石蜡、玉米淀粉、甘露醇、丙二醇、注射用水、微晶纤维素、糊精、对羟基苯甲酸甲酯、蔗糖、乙二醇-400中的至少一种。优选地，所述抑制剂的剂型包括但不限于片剂、胶囊、注射剂、颗粒剂、口服液、软胶囊。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术首次提供了中药小分子药地骨皮乙素作为PD-1/PD-L1轴抑制剂，通过抑制PD-1/PD-L1的结合，发挥免疫细胞，尤其是T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤，进而实现抗肿瘤的作用；(2)以地骨皮乙素为有效成分的药物抑制剂可有效抑制PD-1/PD-L1的结合，其中，地骨皮乙素对PD-1/PD-L1结合的半数抑制率为1.75μM，地骨皮乙素与PD-L1结合的亲和力常数为150μM；(3)本专利技术首次提供的PD-1/PD-L1轴抑制剂为中药小分子药地骨皮乙素，为肿瘤的预防和/或治疗提供新的药物选择。附图说明图1为HTRF法检测地骨皮化学组分地骨皮乙素对PD-1/PDL1结合的抑制作用；图2为PD-L1与地骨皮化学组分地骨皮乙素的结合解离曲线示意图；图3为PD-L1与地骨皮化学组分地骨皮乙素的分子对接图示意图；图4为生物膜干涉技术鉴定BMS202与PD-L1的相互作用；图5为BMS202对PD-1/PD-L1结合的抑制作用；具体实施方式为更好地说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本专利技术作进一步说明。一、制剂实施例实施例1本实施例为本专利技术的一种抑制PD-1/PD-L1结合的片剂，以重量百分含量计，所述片剂包括如下成分：10％地骨皮乙素、0.8％滑石粉、0.02％轻质液体石蜡、淀粉补足至100％。上述片剂的制备方法：地骨皮提取物冻干粉(含地骨皮乙素50g)，滑石粉4g，轻质液体石蜡0.1g，淀粉补足至总质量为500g制成软材，低温烘干制粒，过筛，压制2000片，每片含有25mg地骨皮乙素，即可制得上述片剂。实施例2本实施例为本专利技术的一种抑制PD-1/PD-L1结合的胶囊，以重量百分含量计，所述胶囊包括如下成分：95％地骨皮乙素、4％玉米淀粉、1％甘露醇上述胶囊的制备方法：地骨皮乙素285g，与甘露醇3g、玉米淀粉12g，充分混匀后装入1000个胶囊中，每颗胶囊含地骨皮乙素285mg，即可制得上述胶囊。实施例3本实施例为本专利技术的一种抑制PD-1/PD-L1结合的注射剂，以重量/体积百分含量计，所述注射剂包括如下成分：50％地骨皮乙素、20％丙二醇、注射用水补足至100％上述注射剂的制备方法：地骨皮提取物500ml(含地骨皮乙素10g)，将地骨皮乙素10g溶于200ml的丙二醇中，加注射用水至1000ml，滤过，装瓶灭菌，每瓶100ml，即可制得上述注射剂，用于静脉滴注。实施例4本实施例为本专利技术的一种抑制PD-1/PD-L1结合的颗粒剂，以重量百分含量计，所述颗粒剂包括如下成分：90％地骨皮乙素、5％微晶纤维素、5％糊精上述颗粒剂的制备方法：地骨皮乙素1800g、100g微晶纤维素与100g糊精混合，制粒，低温烘干，过筛，即可制得上述颗粒剂。实施例5本实施例为本专利技术的一种抑制PD-1/PD-L1结合的口服液，以重量/体积百分含量计，所述口服液包括如下成分：40％地骨皮乙素、4％对羟基苯甲酸甲酯、蔗糖补足至100％。上述口服液的制备方法：地骨皮提取物10000ml(含地骨皮乙素200g)，加蔗糖296g，4g的对羟基苯甲酸甲酯，混匀装瓶，得1000支，每支含地骨皮乙素200mg，即可制得上述口服液。实施例6本实施例为本专利技术的一种抑制PD-1/PD-L1结合的软胶囊，以重量/体积百分含量计，所述软胶囊包括如下成分：本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用。/n
【技术特征摘要】
1.地骨皮乙素在制备抗肿瘤药物中的应用。
2.地骨皮乙素在制备PD-1/PD-L1轴抑制剂中的应用。
3.一种抑制PD-1/PD-L1结合的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂的有效成分包括地骨皮乙素。
4.如权利要求3所述的抑制剂，其特征在于，所述地骨皮乙素在所述抑制剂中的重量百分含量为10％～95％。
5.如权利要求4所述的抑制剂，其特征在于，所述地骨皮乙素在所述抑制剂中的重量百分...
【专利技术属性】
技术研发人员：张韧，伍志学，郑丹娜，尹衡，伍海涛，
申请(专利权)人：广州中医药大学广州中医药研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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