5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途制造技术

5‑羟黄酮取代N‑氯苯基‑乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途，涉及药学领域。5‑羟黄酮取代N‑氯苯基‑乙酰胺具有药学上可接受的盐，或其前体药物，或其前体药物的药学上可接受的盐，在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途具有良好前景。5‑羟黄酮取代N‑氯苯基‑乙酰胺同时作用于结核分枝杆菌野生型RpsA与突变型RpsA,且作用强度较高，表明5‑羟黄酮取代N‑氯苯基‑乙酰胺能够有效地解决结核分枝杆菌由于RpsA突变带来的耐药问题，也同时表明了5‑羟黄酮取代N‑氯苯基‑乙酰胺能够特异性地作用于野生型RpsA与突变型RpsA。

Medical application of 5-hydroxyflavone instead of n-chlorophenyl-acetamide in anti Mycobacterium tuberculosis infection

The pharmaceutical application of 5 \u2011 hydroxyflavone instead of n \u2011 chlorophenyl \u2011 acetamide in anti Mycobacterium tuberculosis infection relates to the pharmaceutical field. 5 \u2011 hydroxyflavone instead of n \u2011 chlorophenyl \u2011 acetamide has a pharmaceutically acceptable salt, or its precursor drug, or the pharmaceutically acceptable salt of its precursor drug, which has a good prospect in the medical application of anti Mycobacterium tuberculosis infection. 5 \u2011 hydroxyflavone instead of n \u2011 chlorophenyl \u2011 acetamide can act on wild-type and mutant rPSA of Mycobacterium tuberculosis at the same time, and the action intensity is high, which shows that 5 \u2011 hydroxyflavone instead of n \u2011 chlorophenyl \u2011 acetamide can effectively solve the drug resistance problem of Mycobacterium tuberculosis caused by rPSA mutation, and also shows that 5 \u2011 hydroxyflavone instead of n \u2011 chlorophenyl \u2011 acetamide can act on the mutant rPSA specifically Wild type rPSA and mutant rPSA.

【技术实现步骤摘要】
5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途
本专利技术涉及药学领域，尤其是涉及5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途。
技术介绍
结核分枝杆菌感染引起的相关疾病如肺结核、淋巴结核、肠结核等，在全球流行广泛。吡嗪酰胺(PZA)作为抗结核分枝杆菌感染的一线药物，与其它一线药物如乙胺丁醇、利福平、异烟肼联用时，能有效缩短治疗周期。但随着PZA耐药问题的加重，人们对于新型抗结核分枝杆菌感染的药物需求日益急迫。2011年Science研究成果(WanliangShi等，Pyrazinamideinhibitstrans-translationinMycobacteriumtuberculosis:apotentialmechanismforshorteningthedurationoftuberculosischemotherapy，Science,2011年,333卷(6049)，1630-1632)提出，PZA在体内经吡嗪酰胺酶(PZase)水解为吡嗪酸(POA)后，抑制了结核分枝杆菌的核糖体蛋白S1(RpsA)，进而阻止了结核分枝杆菌的反式翻译过程，达到抗结核分枝杆菌感染的目的。当结核分枝杆菌处于药物、环境引起的外界刺激下，结核分枝杆菌核糖体将被阻滞，而反式翻译机制通过引入tmRNA，置换出阻滞核糖体中的RNA，并将表达中断的蛋白引入tmRNA隐含的标签序列，从而将可能具有毒性的表达不完全的蛋白特异性地降解。而在这一反式翻译过程中，RpsA作为RNA结合蛋白，起到了关键作用，也使得RpsA成为了POA的重要靶点。此外，依据文献(YunbaoZhi等，LeadcompoundsandkeyresiduesofribosomalproteinS1indrug-resistantMycobacteriumtuberculosis，BioorganicChemistry,2019年,82卷，58-67)，RpsA可作为抗结核分枝杆菌感染，尤其是抗吡嗪酰胺耐药结核分枝杆菌感染的理想靶标。一方面，根据临床统计结果，在吡嗪酰胺耐药的部分结核分枝杆菌菌株中，RpsA会发生438号丙氨酸缺失突变，进而POA无法抑制RpsA而失去药效；另一方面，结核分枝杆菌的RpsA与人及其它哺乳动物的蛋白同源性很低，其抑制剂将对结核分枝杆菌具有特异性。同时以野生型RpsA及突变型RpsA作为靶标，将有效地解决结核分枝杆菌的吡嗪酰胺耐药问题，同时保证了其抑制剂的特异性。依据书籍(L.R.Lakowicz,PrinciplesofFluorescenceSpectroscopy,第三版,Springer出版社,Boston,MA,2006)，荧光猝灭滴定是用于验证蛋白-配体相互作用的常用实验。配体与蛋白发生的特异的相互作用，使得蛋白中产生荧光的氨基酸发生静态猝灭。同时，在一定蛋白浓度下，荧光静态猝灭的程度依赖于配体浓度，进而根据Hill方程，可以拟合出配体与蛋白的解离常数。这一方法能够快速便捷地对配体与蛋白的相互作用进行定量，从而明确配体与蛋白的相互作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染及吡嗪酰胺耐药的结核分枝杆菌感染中的医药用途。所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺具有如下结构式，或其药学上可接受的盐，或其前体药物，或其前体药物的药学上可接受的盐：所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺可通过作用于野生型或突变型RpsA，可用于制备抗结核分枝杆菌感染的药品，优选吡嗪酰胺耐药的抗结核分枝杆菌感染的药品。所述抗结核分枝杆菌感染的药品可含有5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其前体药物的药学上可接受的盐以及其它药学上可接受的载体；所述抗结核分枝杆菌感染的药品剂型可为固体剂型、液体剂型、气体剂型、半固体剂型等中的一种。所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺的药学上可接受的盐及其前体药物的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐可含有无毒阴离子的盐、有无毒阳离子的盐等；所述有无毒阴离子的盐可选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐等中的一种；所述有无毒阳离子的盐可选自钠、钾、钙、镁、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、苄乙胺、哌嗪、N-甲基糖胺、氨丁三醇等中的一种。所述抗结核分枝杆菌感染的药品含有的其它药学上可接受的载体可选自稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂、吸附载体等中的一种。更进一步的，由具体实施方式中的数据表明，上述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途具有良好前景。5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺同时作用于结核分枝杆菌野生型RpsA与突变型RpsA,且作用强度较高，表明5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺能够有效地解决结核分枝杆菌由于RpsA突变带来的耐药问题，也同时表明了5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺能够特异性地作用于野生型RpsA与突变型RpsA。具体实施方式以下实施例将对本专利技术作进一步的说明。所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺具有如下结构式，或其药学上可接受的盐，或其前体药物，或其前体药物的药学上可接受的盐：所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺可通过作用于野生型或突变型RpsA，可用于制备抗结核分枝杆菌感染的药品，优选吡嗪酰胺耐药的抗结核分枝杆菌感染的药品。所述抗结核分枝杆菌感染的药品可含有5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其前体药物的药学上可接受的盐以及其它药学上可接受的载体；所述抗结核分枝杆菌感染的药品剂型可为固体剂型、液体剂型、气体剂型、半固体剂型等中的一种。所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺的药学上可接受的盐及其前体药物的药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐可含有无毒阴离子的盐、有无毒阳离子的盐等；所述有无毒阴离子的盐可选自氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐等中的一种；所述有无毒阳离子的盐可选自钠、钾、钙、镁、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、苄乙胺、哌嗪、N-甲基糖胺、氨丁三醇等中的一种。所述抗结核分枝杆菌感染的药品含有的其它药学上可接受的载体可选自稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂、吸附载体等中的一种。通过荧光猝灭滴定实验拟合化合物与野生型RpsA[MtRpsA(285-476)]及突变型RpsA[MtRpsA(285-476)D438A]的解离常数，并通过核磁滴定实验进一步验证相互作用。化合物与试剂：1)化合物：2)主要试剂：MtRpsA(285-476)、MtRpsA(285-476)D438A、DMSO、药品的1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途。/n

【技术特征摘要】
1.5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途。


2.如权利要求1所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途，其特征在于所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺具有如下结构式，或其药学上可接受的盐，或其前体药物，或其前体药物的药学上可接受的盐：





3.如权利要求1所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途，其特征在于所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺通过作用于野生型或突变型RpsA，用于制备抗结核分枝杆菌感染的药品。


4.如权利要求3所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途，其特征在于所述抗结核分枝杆菌感染的药品为吡嗪酰胺耐药的结核分枝杆菌感染的药品。


5.如权利要求3所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途，其特征在于所述抗结核分枝杆菌感染的药品含有5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺、或其药学上可接受的盐、或其前体药物、或其前体药物的药学上可接受的盐以及其它药学上可接受的载体。


6.如权利要求3所述5-羟黄酮取代N-氯苯基-乙酰胺在抗结核分枝杆菌感染中的医药用途，其特征在于所述抗结核...

【专利技术属性】
技术研发人员：林东海，郭晨云，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：福建;35