抗IL-36R抗体联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及抗IL‑36R结合化合物，特别是新的抗IL‑36R抗体和治疗和诊断方法以及使用它们的组合物。

Combination therapy of anti-il-36r antibody

The invention relates to anti-il-36r binding compounds, in particular to new anti-il-36r antibodies and treatment and diagnosis methods as well as compositions using them.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗IL-36R抗体联合治疗专利技术
本专利技术总体上涉及用于诊断和治疗用途的抗IL-36R抗体。所述抗体可用于包含这样的化合物的药物组合物和试剂盒中。所述抗体用于治疗各种疾病或疾患例如人类的免疫、炎症、自身免疫、纤维化和呼吸系统疾病的方法中。专利技术背景IL-1细胞因子家族由11种不同的配体组成，即IL-1α(也称为IL-1F1)、IL-1β(IL-1F2)、IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra或IL-1F3)、IL-18(IL-1F4)、IL-1F5至IL-1F10和IL-1F11(或IL-33)。已知IL-1α和IL-1β诱导与I型IL-1受体(IL-1RI)结合时的促炎活性和共受体IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)的募集，而IL-1Ra充当IL-1与IL-1RI结合的竞争性抑制剂，因此发挥抗炎活性。许多研究报道IL-18是促炎性细胞因子，其为IFN-γ的诱导物，而IL-33被描述为特别涉及Th2应答控制的免疫调节细胞因子。通过在DNA数据库中搜索IL-1的同源物，鉴定了IL-1家族的新成员，包括IL-1F5、IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9。在人类和小鼠中，编码这些细胞因子的所有基因都映射到小于300kb的染色体2q，其中它们的侧翼是IL1A、IL1B和IL1RN基因。IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9与IL-1和IL-1Ra共享21％至37％的氨基酸序列同源性，而IL-1F5与IL-1Ra显示52％的氨基酸序列同源性，表明IL-1F5可能代表内源性受体拮抗剂。IL-1F6、IL-1F8和IL-1F9与IL-1Rrp2(IL-1R家族的受体)结合，并且利用IL-1RAcP作为共受体来刺激与IL-1所诱导的信号相似的细胞内信号，而IL-1F5显示在过度表达IL-1Rrp2的JurkatT细胞中抑制IL-1F9诱导的NF-κB活化。与IL-1β一样，所有这些IL-1同源物都缺乏前导肽并且不能通过常规分泌途径释放，尽管研究表明IL-1Rrp2激动剂的释放可受控于与调节IL-1β分泌的机制不同的机制。为了肯定这些细胞因子的具体生物效应并认识到它们都与相同的受体结合，最近提出修改IL-1同源物的命名法。因此，IL-1Rrp2现在称为IL-36R，其配体命名为IL-36α(IL-1F6)、IL-36β(IL-1F8)和IL-36γ(IL-1F9)。另外，显示发挥受体拮抗剂活性的IL-1F5已被重新命名为IL-36Ra。IL-36α、IL-36β和IL-36γ的信使RNA在几种组织中，特别是在暴露于病原体的内部上皮组织和皮肤中高度表达。有趣的是，IL-36Ra和IL-36α的表达在IL-1β/TNF-α刺激的人角质形成细胞中显著上调，并且IL-36Ra和IL-36γmRNA在损伤性银屑病皮肤中高度增加。而且，在TNF-α和IFN-γ刺激后，在人角质形成细胞中IL-36γ蛋白的产生增强。也报道了在慢性肾脏病中升高的IL-36αmRNA和蛋白质表达。在角质形成细胞中过表达IL-36α的转基因小鼠表现出与银屑病共有一些特征的炎性皮肤损害。当转基因小鼠与IL-36Rα缺陷小鼠杂交时，这个表型更为严重，这支持IL-36Ra的体内调节功能。如果用12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯处理角质形成细胞特异性IL-36α转基因小鼠，则在所述小鼠中的炎性皮肤病症甚至与人类银屑病更相似，其在组织学、分子和对治疗的反应方面类似于人类疾病。而且，当用抗IL-36R抗体处理免疫缺陷小鼠时，移植到所述小鼠上的人银屑病损伤皮肤被归一化，证明IL-36轴对于维持人银屑病皮肤中的损伤表型是必需的。总之，这些数据表明，IL-36R配体(包括IL-36α、IL-36β和IL-36γ)发挥了体外和体内促炎作用，并且IL-36Ra充当天然拮抗剂，由此模拟IL-1/IL-1Ra系统。因此，有证据表明IL-36R配体涉及许多疾病状况，并且对于靶向这个途径特别是用于治疗炎性疾病的新治疗剂存在着需要。专利技术概述通过提供与IL-36R结合的生物治疗剂，特别是抗体，本专利技术着手解决上述需要。在一个方面，本专利技术抗体阻断IL36配体介导的信号传导(α、β和/或γ)。在一个方面，本专利技术抗体可用于例如治疗诸如银屑病、炎性肠病、硬皮病、COPD和慢性肾脏病等疾病中的上皮介导的炎症/纤维化。在一个方面，本专利技术涉及治疗患有硬皮病、掌跖脓疱病、泛发性脓疱型银屑病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、硬皮病、强直性脊柱炎或IBD的患者的方法，所述方法包括：对患者联合施用抗IL-36R抗体与TNF抑制剂、循环受体融合蛋白、整合素抑制剂或IL-23抑制剂。在涉及上述方面的实施方案中，TNF抑制剂包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇结合赛妥珠单抗(赛妥珠单抗)，循环受体融合蛋白包括依那西普，整合素抑制剂包括维多珠单抗。在涉及上述方面的另一个实施方案中，抗IL-36R抗体包括：a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:35、102、103、104、105、106或140(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、110或111(H-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:72(H-CDR3)。在涉及上述方面的另一个实施方案中，抗IL-36R抗体包括：I.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:102(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、110或111(H-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:72(H-CDR3)。II.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:103(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、110或111(H-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:72(H-CDR3)。III.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:104(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、110或111(H-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:72(H-CDR3)。IV.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:105(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有硬皮病、掌跖脓疱病、泛发性脓疱型银屑病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、硬皮病、强直性脊柱炎或IBD的患者的方法，所述方法包括：对患者联合施用抗IL-36R抗体与TNF抑制剂、循环受体融合蛋白、整合素抑制剂或IL-23抑制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170327 US 62/476,9401.一种治疗患有硬皮病、掌跖脓疱病、泛发性脓疱型银屑病、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、硬皮病、强直性脊柱炎或IBD的患者的方法，所述方法包括：对患者联合施用抗IL-36R抗体与TNF抑制剂、循环受体融合蛋白、整合素抑制剂或IL-23抑制剂。


2.权利要求1的方法，其中TNF抑制剂包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、循环受体融合蛋白包括依那西普，整合素抑制剂包括维多珠单抗。


3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中抗IL-36R抗体包括：a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:35、102、103、104、105、106或140(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、110或111(H-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:72(H-CDR3)。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中抗IL-36R抗体包括：
I.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:102(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、110或111(H-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:72(H-CDR3)，
II.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:103(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、110或111(H-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:72(H-CDR3)，
III.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:104(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、110或111(H-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:72(H-CDR3)。
IV.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:105(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、110或111(H-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:72(H-CDR3)，
V.a)轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:26(L-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:106(L-CDR2)；氨基酸序列SEQIDNO:44(L-CDR3)；和b)重链可变区，其包含氨基酸序列SEQIDNO:53(H-CDR1)；氨基酸序列SEQIDNO:62、108、109、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·O·伯特彻，S·J·帕杜拉，T·托马，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE