用于治疗癌症的环状二核苷酸化合物制造技术

本文提供可用于治疗癌症的化合物。

Cyclic dinucleotide compounds for cancer treatment

Compounds that can be used to treat cancer are provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的环状二核苷酸化合物相关申请的交叉引用本申请要求于2017年2月17日提交的美国临时专利申请号62/460,562、于2017年3月30日提交的美国临时专利申请号62/479,169、于2017年8月29日提交的美国临时专利申请号62/551,645、于2017年8月29日提交的美国临时专利申请号62/551,647以及于2017年8月29日提交的美国临时专利申请号62/551,668的权益。这些申请全部如同完全重写一样以引用方式并入本文。
技术介绍
STING(干扰素基因刺激物)是细胞溶质中对dsDNA的先天反应中的信号传导分子。已在多种人癌症中报道STING缺失。另外，还已经在黑色素瘤(XiaT等，“黑色素瘤中的STING信号传导的反复性丢失与对病毒性溶瘤的易感性相关(RecurrentLossofSTINGSignalinginMelanomaCorrelateswithSusceptibilitytoViralOncolysis)”，CancerRes.2016)和结肠癌(XiaT等，“结直肠癌中STING信号的失调限制DNA损伤反应且与肿瘤发生相关(DeregulationofSTINGSignalinginColorectalCarcinomaConstrainsDNADamageResponsesandCorrelatesWithTumorigenesis)”CellRep.2016；14:282-97)中报道人癌症中STING信号传导的失调。有趣的是，在那些研究中，基因组分析结果显示STING的损失表达不是由于基因缺失或突变，而是通过表观遗传改变(Xia,CancerRes.2016；Xia,CellRep.2016)。从小鼠模型研究获得的证据也支持STING的癌症保护活性。STING敲除小鼠已显示有缺陷的肿瘤控制(WooSR等，“STING依赖性细胞溶质DNA传感介导免疫原性肿瘤的先天免疫识别(STING-dependentcytosolicDNAsensingmediatesinnateimmunerecognitionofimmunogenictumors)”Immunity2014；41:830-42)。另外，STING在保护个体发生中的作用已在几个小鼠自发模型中得到证实，包括神经胶质瘤(OhkuriT等，“STING针对神经胶质瘤发生的保护作用：STING激动剂在抗神经胶质瘤免疫疗法中的合理用途”Oncoimmunology.2015；4:e999523)和结肠癌(ZhuQ等，“最前沿：STING通过控制肠道炎症的量级来介导针对结直肠肿瘤发生的保护(Cuttingedge:STINGmediatesprotectionagainstcolorectaltumorigenesisbygoverningthemagnitudeofintestinalinflammation)”，J.Immunol.2014；193:4779-82)。这种抗肿瘤作用可归因于其抵抗NF-kB和STAT3过度活化的能力(Okihuri2015)。STING途径的活化还在临床前小鼠肿瘤模型中显示有效活性(Woo2014；ChandraD等，“STING配体c-di-GMP改善针对转移性乳腺癌的癌症疫苗接种(STINGligandc-di-GMPimprovescancervaccinationagainstmetastaticbreastcancer)”CancerImmunolRes.2014；2:901-10；CorralesL等，“在肿瘤微环境中直接活化STING导致有效和系统性的肿瘤消退和免疫(DirectActivationofSTINGintheTumorMicroenvironmentLeadstoPotentandSystemicTumorRegressionandImmunity)”CellRep.2015；11:1018-30；CurranE等，“STING途径活化刺激对急性髓性白血病的有效免疫(STINGPathwayActivationStimulatesPotentImmunityagainstAcuteMyeloidLeukemia)”CellRep.2016；15:2357-66；TangCH等，“激动剂介导的STING活化诱导恶性B细胞的凋亡(Agonist-MediatedActivationofSTINGInducesApoptosisinMalignantBCells)”CancerRes.2016；76:2137-52)。这种抗肿瘤活性可能归因于肿瘤血管系统的破坏以及随后适应性免疫应答的诱导(CorralesL，等，“癌症和免疫界面处的宿主STING途径(ThehostSTINGpathwayattheinterfaceofcancerandimmunity)”J.Clin.Invest.2016；126:2404-11)。因此，通过激动剂直接刺激肿瘤微环境中的STING可代表用于治疗多种癌症类型的新型方法。
技术实现思路
实施方案可提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：(其中P1是左下磷且P2是右上磷，如上所绘示)，其具有如下表1中所示的取代基和立体化学结构。指示单键或双键。当磷原子具有四个不同的取代基时，该磷原子将是立体中心。SpSp/RpRp/SpRp/RpSp是指如所示的磷立体化学结构。表1实施方案可进一步提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐：其具有如下表2中所示的取代基和立体化学结构。当磷原子具有四个不同的取代基时，该磷原子将是立体中心。表2实施方案可提供式(III)化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1a选自由-H、-OH和-F组成的组；R1b选自由-H、-OH和-F组成的组，其中R1a和R1b中的至少一个为-H；R4a选自由-H、-OH和-F组成的组；R4b选自由-H、-OH和-F组成的组，其中R4a和R4b中的至少一个为-H；P1和P2各自独立地具有S或R立体化学构型；Z是-O-或-NH-；X1a和X2a相同或不同并且独立地选自＝O或＝S；X1b和X2b相同或不同并且独立地选自-OR5和-SR5；其中R5选自由-H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-CH2OC(O)OC1-6烷基组成的组；式(III)中的L1长度为四个、五个或六个碳，并且是其中指示单键、双键或三键，并且其中(i)L1中出现0次或1次的指示三键，或(ii)L1中出现0次、1次或2次的指示双键，其中关于每个双键的几何结构为顺式或反式；并且(iii)其中当L1中出现1次的指示三键时，L1中出现0次的指示双键；并且(iv)其中，当L1中出现2次的表示双键时，那些双键为相邻键或交替键；其中X10、X11、X12、X13、X14和X15独立地选自键、-CH2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(III)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170217 US 62/460,562;20170330 US 62/479,169;20171.一种式(III)化合物：



或其药学上可接受的盐，其中
R1a选自由-H、-OH和-F组成的组；
R1b选自由-H、-OH和-F组成的组，其中R1a和R1b中的至少一个为-H；
R4a选自由-H、-OH和-F组成的组；
R4b选自由-H、-OH和-F组成的组，其中R4a和R4b中的至少一个为-H；
P1和P2各自独立地具有S或R立体化学构型；
Z是-O-或-NH-；
X1a和X2a相同或不同并且独立地选自＝O或＝S；
X1b和X2b相同或不同并且独立地选自-OR5和-SR5；
其中R5选自由-H、-C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-CH2OC(O)OC1-6烷基组成的组；
式(III)中的L1的长度是四个、五个或六个碳，并且是



其中指示单键、双键或三键，并且其中(i)L1中出现0次或1次的指示三键，或(ii)L1中出现0次、1次或2次的指示双键，其中关于每个双键的几何结构为顺式或反式；并且(iii)其中当L1中出现1次的指示三键时，L1中出现0次的指示双键；并且(iv)其中，当L1中出现2次的表示双键时，那些双键为相邻键或交替键；
其中X10、X11、X12、X13、X14和X15独立地选自键、-CH2-或-CH-，其中所述-CH2-或-CH-未被取代或被(i)-OH、(ii)-F、(iii)-Cl、(iv)-NH2或(v)-D取代，并且当X10或X15为键时，该键不是双键或三键；
并且其中包括X10、X11、X12、X13、X14和X15的组中任两个相邻的成员可任选地与另外的原子形成C3环烷基或C3杂环烷基，所述C3杂环烷基包含N或O原子；
其中B1和B2独立地选自：


其中B1和B2上的点q和r处的键附接于式(III)上的点q和r处。


2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中：
R1a选自由-H和-F组成的组；
R1b选自由-H和-F组成的组，其中R1a和R1b可以不都是-F；
R4a选自由-H和-F组成的组；
R4b选自由-H和-F组成的组，其中R4a和R4b可以不都是-F；
P1和P2各自独立地具有S或R立体化学构型；
X1a和X2a相同或不同并且独立地选自＝O或＝S；
X1b和X2b相同或不同并且独立地选自-OR5和-SR5；
其中R5选自由-H、C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基组成的组；
式(III)中的L1的长度是四个或五个碳，并且是
其中指示单键或双键，并且其中L1中出现0次或1次的指示双键，其中关于所述双键的几何结构为顺式或反式；
其中X10和X14独立地选自键、-CH-或-CH2-，并且其中，当X10或X14是键时，该键不为双键；
其中B1和B2独立地选自：

其中B1和B2上的点q和r处的键附接于式(III)上的点q和r处。


3.一种式(IV)化合物：



(IV)
或其药学上可接受的盐，其中
R1a选自由-H、-OH和-F组成的组；
R1b选自由-H、-OH和-F组成的组，其中R1a和R1b中的至少一个为-H；
R4a选自由-H、-OH和-F组成的组；
R4b选自由-H、-OH和-F组成的组，其中R4a和R4b中的至少一个为-H；
P1和P2各自独立地具有S或R立体化学构型；
X1a和X2a相同或不同并且独立地选自＝O或＝S；
X1b和X2b相同或不同并且独立地选自-OR5和-SR5；
其中R5选自由-H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-CH2OC(O)OC1-6烷基组成的组；
式(IV)中的L1的长度是四个、五个或六个碳，并且是
其中指示单键、双键或三键，并且其中(i)L1中出现0次或1次的指示三键，或(ii)L1中出现0次、1次或2次的指示双键，其中关于每个双键的几何结构为顺式或反式；并且(iii)其中当L1中出现1次的指示三键时，L1中出现0次的指示双键；并且(iv)其中，当L1中出现2次的表示双键时，那些双键为相邻键或交替键；
其中X10、X11、X12、X13、X14和X15独立地选自键、-CH2-或-CH-，其中所述-CH2-或-CH-未被取代或被(i)-OH、(ii)-F、(iii)-Cl、(iv)-NH2或(v)-D取代，并且当X10或X15为键时，该键不是双键或三键；
并且其中包括X10、X11、X12、X13、X14和X15的组中任两个相邻的成员可任选地与另外的原子形成C3环烷基或C3杂环烷基，所述C3杂环烷基包含N或O原子；
其中B1和B2独立地选自：


其中B1和B2上的点q和r处的键附接于式(IV)上的点q和r处。


4.一种式(IV)化合物：



(IV)
或其药学上可接受的盐，其中
R1a选自由-H和-F组成的组；
R1b选自由-H和-F组成的组，其中R1a和R1b可以不都是-F；
R4a选自由-H和-F组成的组；
R4b选自由-H和-F组成的组，其中R4a和R4b可以不都是-F；
P1和P2各自独立地具有S或R立体化学构型；
X1a和X2a相同或不同并且独立地选自＝O或＝S；
X1b和X2b相同或不同并且独立地选自-OR5和-SR5；
其中R5选自由-H、C1-6烷基和-C(O)C1-6烷基组成的组；
式(IV)中的L1的长度是四个或五个碳，并且是
其中指示单键或双键，并且其中L1中出现0次或1次的指示双键，其中关于所述双键的几何结构为顺式或反式；
其中X10和X14独立地选自键、-CH-或-CH2-，并且其中，当X10或X14是键时，该键不为双键；
其中B1和B2独立地选自：

其中B1和B2上的点q和r处的键附接于式(IV)上的点q和r处。


5.一种式(v)化合物：



(V)
或其药学上可接受的盐，其中
R1a选自由-H、-OH和-F组成的组；
R1b选自由-H、-OH和-F组成的组，其中R1a和R1b中的至少一个为-H；
R4a选自由-H、-OH和-F组成的组；
R4b选自由-H、-OH和-F组成的组，并且其中R4a和R4b中的至少一个为-H；
P1和P2各自独立地具有S或R立体化学构型；
X1a和X2a相同或不同并且独立地选自＝O或＝S；
X1b和X2b相同或不同并且独立地选自-OR5和-SR5；
其中R5选自由-H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-CH2OC(O)OC1-6烷基组成的组；
式(V)中的L1的长度是四个、五个或六个碳，并且是
其中指示单键、双键或三键，并且其中(i)L1中出现0次或1次的指示三键，或(ii)L1中出现0次、1次或2次的指示双键，其中关于每个双键的几何结构为顺式或反式；并且(iii)其中当...

【专利技术属性】
技术研发人员：金大式，方家范，远藤笃史，崔亨旭，郝鸣鸿，鲍幸峰，黄冠群，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本;JP