一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种2‑甲基吡啶‑4‑甲酸的制备方法，利用4,4‑二烷氧基正丁腈或4,4‑二烷氧基正丁酸酯(Ⅱ)和氯代丙酮经取代反应，或和环氧丙烷经开环加成反应、氧化反应制备6,6‑二烷氧基‑4‑氰基正己‑2‑酮或6,6‑二烷氧基‑4‑烷氧基羰基正己‑2‑酮(Ⅲ)，然后和氨、铵盐经环化反应，最后经氧化反应、水解、盐酸酸化制备2‑甲基吡啶‑4‑甲酸(Ⅰ)。本发明专利技术的方法条件温和，工艺流程简洁，操作安全简便；废酸废水产生量少，绿色环保；反应选择性好，产品成本低，产物收率和纯度高，有利于2‑甲基吡啶‑4‑甲酸的绿色工业化生产和其下游产品的推广。

A preparation method of 2-methylpyridine-4-carboxylic acid

The invention provides a preparation method of 2 \u2011 methylpyridine \u2011 4 \u2011 formic acid, which uses 4,4 \u2011 dialoxy-n-butyronitrile or 4,4 \u2011 dialoxy-n-butyrate (\u2161) and Chloroacetone for substitution reaction, or 6,6 \u2011 dialoxy \u2011 4 \u2011 cyano-n-hexo-2 \u2011 one or 6,6 \u2011 dialoxy-4 \u2011 alkoxycarbonyl-n-hexo-2 \u2011 one (\u2162) through ring opening addition reaction and oxidation reaction with propylene oxide After cyclization with ammonia and ammonium salt, 2-methylpyridine-4-carboxylic acid (I) was prepared by oxidation, hydrolysis and hydrochloric acid acidification. The method has the advantages of mild process conditions, simple process flow, safe and simple operation, less waste acid wastewater, green and environmental protection, good reaction selectivity, low product cost, high product yield and purity, and is conducive to the green industrial production of 2 \u2011 methylpyridine \u2011 4 \u2011 formic acid and the promotion of its downstream products.

【技术实现步骤摘要】
一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法
本专利技术涉及一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，属于医药化学

技术介绍
2-甲基吡啶-4-甲酸或称2-甲基-4-吡啶甲酸是一种重要的吡啶衍生物，可用于制备Nazartinib等医药、农药活性化合物。Nazartinib，简称为EGF816或NVS-816，是由Novartis公司开发的口服非小细胞肺癌新化学实体药物，目前正处于临床Ⅲ期研究，显现出良好治疗效果；其中2-甲基吡啶-4-甲酸是制备Nazartinib的中间体，优化2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，对于Nazartinib临床研究和药物生产具有重要意义。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法。本专利技术的方法条件温和，工艺流程简洁，操作安全简便；废酸废水产生量少，绿色环保；反应选择性好，产品成本低，产物收率和纯度高，有利于2-甲基吡啶-4-甲酸的绿色工业化生产和其下游产品的推广。术语说明：式Ⅱ化合物：4,4-二烷氧基正丁腈或4,4-二烷氧基正丁酸酯；式Ⅲ化合物：6,6-二烷氧基-4-氰基正己-2-酮或6,6-二烷氧基-4-烷氧基羰基正己-2-酮；式Ⅳ化合物：2-甲基-1,4-二氢-4-吡啶甲酸酯或2-甲基-1,4-二氢-4-吡啶甲腈；式Ⅰ化合物：2-甲基吡啶-4-甲酸。本专利技术的技术方案如下：一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，包括步骤：(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅲ化合物；其中，式Ⅱ和式Ⅲ化合物中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；G为-CN或-COOR′，-COOR′中R′为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，R′和R相同或不同；(2)于溶剂B中，在氨和铵盐的存在下，式Ⅲ化合物经环化反应制得式Ⅳ化合物，然后在氧化剂作用下经氧化反应，碱性试剂作用下水解，盐酸酸化得2-甲基吡啶-4-甲酸(I)；其中，式Ⅳ化合物中G的含义与式Ⅱ化合物中G的含义相同。根据本专利技术，所述式Ⅱ化合物可以市购，或由丙烯腈或丙烯酸酯经氢甲酰化反应和缩醛化反应制备。根据本专利技术，步骤(1)中以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅲ化合物的方法分别是途径1或途径2；其中，途径1包括步骤：于溶剂A中，在缚酸剂的存在下，式Ⅱ化合物和氯代丙酮经取代反应得式Ⅲ化合物；途径2包括步骤：于碱催化剂存在下，式Ⅱ化合物和环氧丙烷发生开环加成反应；然后在氧化剂的作用下，经氧化反应得式Ⅲ化合物。步骤(1)之途径1中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯之一或组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(4.5-10):1。步骤(1)之途径1中，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；优选的，所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。步骤(1)之途径1中，所述氯代丙酮和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。步骤(1)之途径1中，所述取代反应的温度为30-100℃；优选的，所述取代反应的温度为60-80℃。所述取代反应时间为2-8小时；优选的，所述取代反应时间为3-5小时。步骤(1)之途径2中，所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、哌啶、4-二甲氨基吡啶之一或组合；所述碱催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1-5％；优选的，所述碱催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1.5-4％。步骤(1)之途径2中，所述环氧丙烷和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。步骤(1)之途径2中，所述开环加成反应的温度为20-70℃；优选的，所述开环加成反应的温度为40-55℃。所述开环加成反应时间为2-10小时；优选的，所述开环加成反应时间为4-6小时。步骤(1)之途径2中，所述氧化剂为双氧水、过氧化叔丁醇、间氯过氧化苯甲酸之一或组合；所述氧化剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.3):1。步骤(1)之途径2中，所述氧化反应的温度为40-100℃；优选的，所述氧化反应的温度为60-80℃。所述氧化反应时间为2-7小时；优选的，所述氧化反应时间为3-5小时。步骤(1)之途径2中的反应为“一锅法”进行，中间产物不经分离。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(2-20):1；优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(4-10):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述氨是使用氨气、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液；铵盐为氯化铵、硫酸铵、硝酸铵或磷酸铵；所述氨、铵盐和式Ⅲ化合物的摩尔比为(2.0-5.0)：(0.5-1.5)：1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述环化反应温度为20-100℃；优选的，所述环化反应温度为50-70℃。环化反应时间为2-8小时，优选的，环化反应时间为3-5小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中，由式Ⅲ化合物制备式Ⅳ化合物的方法包括步骤：将氨和铵盐溶于溶剂B中，20-100℃下，滴加式Ⅲ化合物，滴加完毕后，20-100℃反应2-8小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述氧化剂为双氧水、过氧化叔丁醇、间氯过氧化苯甲酸之一或其组合；所述氧化剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述氧化反应的温度为20-100℃；优选的，所述氧化反应的温度为50-80℃。所述氧化反应时间为2-7小时；优选的，所述氧化反应时间为3-5小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂之一或组合；所述碱性试剂和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述水解反应的温度为20-100℃；优选的，所述水解反应的温度为30-90℃。所述水解反应时间为0.5-5小时；优选的，所述水解反应时间为1-3小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述盐酸酸化是使用质量浓度为20-30％的盐酸水溶液酸化至体系的pH值为3.0-3.5。根据本专利技术，优选的，步骤(2)为“一锅法”反应，中间产物不经分离。本专利技术的方法描述为以下合成路线1：其中，式Ⅱ和式Ⅲ化合物中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；G为-CN或-COOR′，-COOR′中R′为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，R′和R相同或不同；式Ⅳ化合物中G的含义与式Ⅱ化合物中G的含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，包括步骤：/n(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅲ化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一种2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，包括步骤：
(1)以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅲ化合物；



其中，式Ⅱ和式Ⅲ化合物中，R为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基；G为-CN或-COOR′，-COOR′中R′为甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基，R′和R相同或不同；
(2)于溶剂B中，在氨和铵盐的存在下，式Ⅲ化合物经环化反应制得式Ⅳ化合物，然后于氧化剂作用下经氧化反应，碱性试剂作用下水解，盐酸酸化得2-甲基吡啶-4-甲酸(I)；



其中，式Ⅳ化合物中G的含义与式Ⅱ化合物中G的含义相同。


2.根据权利要求1所述的2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中以式Ⅱ化合物为初始原料制备式Ⅲ化合物的方法分别是途径1或途径2；其中，
途径1包括步骤：
于溶剂A中，在缚酸剂的存在下，式Ⅱ化合物和氯代丙酮经取代反应得式Ⅲ化合物；
途径2包括步骤：
于碱催化剂存在下，式Ⅱ化合物和环氧丙烷发生开环加成反应；然后在氧化剂的作用下，经氧化反应得式Ⅲ化合物。


3.根据权利要求2所述的2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)之途径1中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯中之一或组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(4.5-10):1；
b、所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；优选的，所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
c、所述氯代丙酮和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
d、所述取代反应的温度为30-100℃；优选的，所述取代反应的温度为60-80℃。


4.根据权利要求2所述的2-甲基吡啶-4-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)之途径2中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述碱催化剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、哌啶、4-二甲氨基吡啶之一或组合；所述碱催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1-5％；优选的，所述碱催化剂的质量是式Ⅱ化合物质量的1.5-4％；
b、所述环氧丙烷和式Ⅱ化合物的摩...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕强三，戚聿新，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37