包含阳离子基团和亲脂基团的巴比妥酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及生物活性环状化合物及其作为抗微生物剂的用途。具体而言，本发明专利技术涉及海鞘酰胺或小抗微生物肽的巴比妥酸酯模拟物。本发明专利技术的这些化合物由式(I)表示

Barbituric acid derivatives containing cationic and lipophilic groups

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含阳离子基团和亲脂基团的巴比妥酸衍生物
本专利技术涉及生物活性环状化合物及其作为例如针对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌(包括多重耐药性分离株)的抗微生物剂的用途。
技术介绍
由多重耐药性细菌造成的感染在过去20-25年变成主要的社会问题。迫切需要开发满足全球危机和耐药性细菌的扩散的新的抗微生物剂。耐药性细菌目前每年引起25000位欧洲患者死亡并且如果没有开发大量新药，则最坏的情况是估计截止2050年每年1千万人死亡。有前景的一类抗微生物剂是阳离子抗微生物肽(AMP)，也称为宿主防御肽。AMP是两亲性的并且具有通过以非受体特异性方式靶向细菌的内膜和/或外膜来进行的独特作用模式。这些分子与细胞膜的脂质双层直接相互作用。小AMP的药效团模型最近已被应用于设计β2,2-氨基酸衍生物和含有它们的肽。WO2011/051692披露了结合β2,2-氨基酸以用作溶解细胞治疗剂的肽、模拟肽和氨基酸衍生物。这些化合物具有广谱的抗细菌活性，例如针对革兰氏阳性种类和革兰氏阴性种类的活性。然而，还需要针对革兰氏阳性种类和革兰氏阴性种类具有改进活性的化合物。Eusynstyelamide(海鞘酰胺)是一类从海洋极地苔藓虫斯瓦尔巴特群岛蛛苔虫(Tegellacf.spitzbergensis)和澳大利亚海鞘砖红色海鞘(Eusynstyelalatericius)分离的抗微生物剂，其展示出适度抗微生物活性。Eusynstyelamide的抗微生物活性在Tadesse等人,J.Nat.Prod.2011,74,837-841中报道。Eusynstyelamide由附接至五元二羟基丁内酰胺环的两个阳离子基团(胺或胍)和两个亲脂基团组成(参见图1)。Eusynstyelamide中的阳离子和亲脂基团的此两亲性结构布置满足小抗微生物肽(AMP)的药效团模型。然而，使用Eusynstyelamide的问题(通常由仅适度细胞毒性活性引起)在于，二羟基丁内酰胺环的结构非常复杂，具有三个立体中心，并且其合成因此是复杂的。因此仍需要开发展现良好活性，特别是针对耐药性或其他问题菌株的活性的抗生素化合物。
技术实现思路
本专利技术人已经发现，可被认为是Eusynstyelamide或小AMP的模拟物的某些巴比妥酸酯具有良好抗细菌活性。这些化合物含有孪位附接至中心支架的两个亲脂基团，该中心支架进一步连接至两个阳离子基团。因此，本专利技术提供了一种具有式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、或溶剂合物，其中：X是CH2或C＝W；Y是CH2或C＝W；Z是键、CH2或C＝W；W是N、O或S；每个R1可以是相同或不同的，包含至少一个阳离子基团，该阳离子基团在pH7下具有至少+1的净电荷；每个R2可以是相同或不同的，是亲脂性的并且包含至少7个非氢和非氟原子；或者，这些R2基团被连接或稠合，以形成具有总计至少14个非氢和非氟原子或者当每个基团内的环状基团稠合在一起时具有至少12个非氢和非氟原子的亲脂基团；至少一个R2基团含有环状基团；并且该化合物在pH7下具有至少+2的净正电荷。具有式(I)的化合物含有孪位附接至中心环状支架的两个亲脂基团，该中心环状支架进一步连接至两个阳离子基团。中心支架确保刚性两亲性结构具有孪位取代的亲脂基团相对于阳离子基团的特定取向。两个亲脂基团附接至同一个碳并且可以在中心环平面的上方和下方取向。本专利技术提供具有式(I)的化合物，其中X是CH2或C＝W；Y是CH2或C＝W；并且Z是键、CH2或C＝W。优选地，X、Y和Z中的至少一个是C＝W。例如，X可以是C＝W，Y可以是CH2并且Z可以是键或CH2。更优选地，X、Y和Z中的至少两个是C＝W。例如，X和Y可以是C＝W并且Z可以是键、CH2或C＝W。或者，Y和Z可以是C＝W并且X可以是CH2。优选地，X和Y二者是C＝W并且Z是键或C＝W。最优选地，X、Y和Z全部是C＝W，特别是C＝O。本专利技术的化合物(具有式I)的优选环状支架是巴比妥酸酯或乙内酰脲，如下文所示。因此，本专利技术的优选化合物是具有式(II)的化合物其中R1和R2是如本文所定义的。另外，本专利技术的优选化合物是具有式(III)的化合物其中R1和R2如本文所定义。W可以是氮、氧或硫。优选地，W是氧或硫。更优选地，W是氧。每个R1基团包含至少一个阳离子基团，该阳离子基团在pH7下具有至少+1的净电荷；优选地，每个R1基团的净电荷在pH7下是+1。虽然每个R1基团可能不同，但是优选地每个R1基团是相同的。优选地，每个R1基团包含2-15个非氢原子。更优选地，每个R1基团包含3-12个非氢原子。最优选地，每个R1基团包含5-8个非氢原子。阳离子基团可以典型地是阳离子胺基团或阳离子亚胺(亚胺离子)基团。因此，阳离子基团可以优选地包含-NR3+、＝NR2+、-NR2+-和＝NR+-中的至少一者，其中每个R在每次出现时是相同或不同的并且是H或烷基。包含＝NR2+基团的基团的实例是基团-NR-C(＝NR2+)-NR2或-N(-C(＝NR2+)-NR2)-。包含-NR2+-基团的基团的实例是4-6元饱和环，诸如阳离子哌啶、哌嗪、吗啉、三嗪、吡咯烷酮、咪唑烷或吡唑烷。包含＝NR+-基团的基团的实例是4-6元不饱和环，诸如阳离子二嗪、噁嗪、噻嗪、吡啶、五唑、四唑、三唑、呋咱、噁二唑、噻二唑、二噻唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑或吡咯。优选地，阳离子基团包含-NR3+或＝NR2+，其中每个R在每次出现时是相同或不同的并且是H或烷基。更优选地，阳离子基团包含-NR3+或-NR-C(＝NR2+)-NR2，其中每个R在每次出现时是相同或不同的并且是H或烷基。优选地，R是H或C1-6烷基，更优选地H、CH3或CH2CH3。最优选地，R是H或CH3。阳离子基团可以优选地是阳离子胺基团或阳离子胍基团或其同电子排列体或生物电子等排体。更优选地，阳离子基团是阳离子胺基团或阳离子胍基团。每个R1基团可以被定义为-M-Ry，其中：M是键、烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其各自可任选地被取代；并且Ry包含阳离子基团，诸如上文所列出的那些。优选地，M是烷基、烯基、炔基、杂烷基、烷氧基或卤代烷氧基。更优选地，M是烷基、烯基或炔基，最优选地是烷基。例如，M可以是C2-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基。最优选地，M是C3-5烷基、C3-5烯基或C3-5炔基，特别是C3-5烷基。因此，优选地，每个R1基团是优选地是其中R是H或烷基，优选地H、CH3或CH2CH3，更优选地H；并且n是1-10，优选地2-8，更优选地3-5。优选地，R是H、CH3或CH2CH3并且n是2-8。更优选地，R是H并且n是3-5。因此，甚至更优选地，R1是最优选地每个R2基团是亲脂性的并且包含至少7个非氢和非氟原子。还必需的是，至少一个R2基团含有环状基团。每个亲脂性R2基团可以含有杂原子O、N或S，但是典型地不存在多于一个杂原子O、N和S，并且该杂原子优选地是氮。每个R2基团将优选地具有不多于2个极性基团(例如-Br、-I或-CF3)。R2基团孪位附接至中心支架，可以被连接或稠合以形成具有总计至少14个非氢和非氟原子的亲脂性基团。当来自一个R2基团的一个或多个环状基团与本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.03.31 GB 1705255.61.一种具有式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或溶剂合物，其中：X是CH2或C＝W；Y是CH2或C＝W；Z是键、CH2或C＝W；W是N、O或S；每个R1可以是相同或不同的，包含至少一个阳离子基团，所述阳离子基团在pH7下具有至少+1的净电荷；每个R2可以是相同或不同的，是亲脂性的并且包含至少7个非氢和非氟原子；或者，所述R2基团被连接或稠合，以形成具有总计至少14个非氢和非氟原子或者当每个基团内的环状基团稠合在一起时具有至少12个非氢和非氟原子的亲脂基团；至少一个R2基团含有环状基团；并且所述化合物在pH7下具有至少+2的净正电荷。2.如权利要求1所述的化合物，其中W是O。3.如任一前述权利要求所述的化合物，其中X是C＝W，并且Y是C＝W，并且Z是键或C＝W。4.如权利要求3所述的化合物，其中Z是键。5.如权利要求3所述的化合物，其中Z是C＝W。6.如任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物是具有式(II)的化合物其中R1和R2如权利要求1中所定义。7.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R1包含阳离子胺基团或阳离子亚胺基团。8.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R1包含-NR3+、＝NR2+、-NR2+-和＝NR+-中的至少一者，其中每个R在每次出现时是相同或不同的，并且是H或烷基。9...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫滕·B·斯特罗姆，A·拜尔，S·奥洛夫·M·恩奎斯特，玛丽安娜·H·保尔森，D·安斯巴赫，
申请(专利权)人：特罗姆瑟大学挪威北极圈大学，
类型：发明
国别省市：挪威,NO