包含柠檬苦素类化合物和噻唑烷二酮类药物的组合产品制造技术

本发明专利技术涉及一种含有柠檬苦素类化合物(以及其药学上可接受的衍生物、酯、立体异构体、盐或前药)和噻唑烷二酮类药物(举例罗格列酮、吡格列酮等)的组合产品。本发明专利技术还涉及该组合产品在治疗和/或预防与糖尿病相关疾病等用途。

Combination products containing limonoids and thiazolidinediones

【技术实现步骤摘要】
包含柠檬苦素类化合物和噻唑烷二酮类药物的组合产品
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有柠檬苦素类化合物(及其药学上可接受的衍生物、酯、立体异构体、盐或前药)和噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)的组合产品。本专利技术还涉及该组合产品在治疗和/或预防糖尿病以及代谢综合症相关疾病的用途。
技术介绍
根据IDF统计，2017年全球糖尿病患者约有4.25亿人，每11个人就有1人患有糖尿病。中国糖尿患者人数约1.1亿人，位居世界第一。预测到2040年，全球将会有6.42亿人患有糖尿病，中国糖尿病患者也将达到1.51亿。糖尿病需终身监测及治疗，如得不到良好控制，将会导致患者继发心血管疾病，失明、脑卒中、糖尿病肾病、糖尿病坏疽等并发症，严重危害人的健康和生命。糖尿病中90％以上是Ⅱ型糖尿病，以口服降糖药为主要治疗方式。目前，口服降糖药物包括：磺酰脲类、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、DPP-4抑制剂等为主，但所述口服降糖药物容易出现耐药性、低血糖以及肝肾毒性等严重副作用。噻唑烷二酮类药物，例如，罗格列酮、吡格列酮等，为胰岛素增敏剂，不刺激胰岛素分泌，但是增加了周围组织(尤其是胰岛素作用的靶组织：骨骼肌、肝脏、脂肪组织)对胰岛素的应答反应(敏感性)，从而增加了肌肉对葡萄糖的利用，减少了肝脏内源性葡萄糖的产生，促进脂肪的合成，抑制其分解而使体内代谢紊乱趋于正常，间接达到降糖的疗效。噻唑烷二酮类药物的副作用主要为：不宜用于I型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者；单独高剂量使用或与胰岛素及其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖，肝功能异常，中度浮肿，轻度贫血的危险。柠檬苦素类化合物主要存在于芸香科植物果实中，如枳实、脐橙、柑桔、香橙、柚等中。以果核(种子)中含量较高，果皮中含量较少(约万分之一至十万分之五)。从柑桔属植物中分离和鉴定的柠檬苦素类化合物约50多种。柠檬苦素类化合物具有抗肿瘤、昆虫拒食、抗病毒、镇痛、抗炎、催眠等多种生物活性。可用于功能性食品添加剂、抗癌食品、杀虫剂、饲料添加剂等。考虑到噻唑烷二酮类药物的降糖效果和副作用，亟需找到服用方式简单、效果良好、副作用低的药物组合产品。
技术实现思路
本专利技术提供一种包含柠檬苦素类化合物(或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药)和噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)的组合产品，以及该组合物用于预防或/和治疗糖尿病以及代谢综合症相关疾病。本专利技术所提及的包含柠檬苦素类化合物(或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药)和噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)的组合产品，相较相同剂量的作为单一疗法的噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)或柠檬苦素类化合物(或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药)，可以显著提升降糖的治疗效果，具有协同增效作用。同时，降低了噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)的用量，降低其潜在的副作用。在本专利技术的第一方面，提供了一种包含柠檬苦素类化合物(或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药)，以及噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)的组合产品，或一种仅仅由柠檬苦素类化合物(或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药)，以及噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)作为活性成分所组成的组合产品。本专利技术所提及的柠檬苦素类化合物(Limonoids)是一类高度氧化的具有4,4,8-三甲基-17-呋喃甾体骨架的化合物或其衍生物的总称(或可表达为由呋喃内酯多环核心结构上的变体构成，具有四个稠合六元环和一个呋喃环的化合物)。具体地，柠檬苦素类化合物的实例包括但不限于：柠檬苦素(limomin)、异柠檬内酯酸(isolimonicacid)、7α-柠檬苦醇、黄柏酮(obacunone)、宜昌橙苦素(ichangin)、宜昌根辛(ichangensin)、诺米林(nomilin)、脱乙酰诺米林(deacetylnomilin)、诺米林酸(nomilinacid)、脱乙酰诺米林酸(deacetrylnomilinacid)、枸橼苦素(citrusin)、异黄柏酮酸(isoobacunoicacid)等及其任何的糖苷衍生物。示例性柠檬苦素类化合物，即，柠檬苦素的结构式示于下文。进一步地，本专利技术所提及的柠檬苦素类化合物的糖苷衍生物包括但不限于：柠檬苦素糖苷(limonin17-β-glucopyranoiside)，宜昌橙苦素糖苷(ichangin17-β-D-glucopyranoiside)，异柠檬内酯酸糖苷(isolimonicacid17-β-D-glucopyranoside)，脱乙酰基诺米林糖苷(deactylnomilin17-β-D-glucopyranosied)，诺米林糖苷(nomilin17-β-D-glucopyranoside)，黄柏酮糖苷(obacunone17-β-D-glucopynoside)，诺米林酸糖苷(nomilinicacid17-β-D-glucopyranosid)，脱乙酰基诺米林酸糖苷(deacetylnomilinicacid17-β-D-glucopyranosid)等。在一些实施方式中，本专利技术所提及的柠檬苦素类化合物的存在形式呈单体或提取物的形式。单体是提取得到的或人工合成的，其来源可以商购，或通过本领域现有技术它们能够容易地制备和得到的。本专利技术中所提及的噻唑烷二酮类药物包括但不限于罗格列酮、吡格列酮等。噻唑烷二酮类药物可以原化合物形式存在，或者通过其药学上可接受的衍生物形式存在。在一些实施方式中，所述组合产品呈药物组合物的形式，且所述药物组合物是单元剂量形式。在一些实施方式中，所述柠檬苦素类化合物(或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药)，以及噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)各自呈单独的制剂形式。进一步地，所述柠檬苦素类化合物(或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药)，以及噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)各自呈单独的单元剂量形式。进一步地，所述柠檬苦素类化合物(或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药)，以及噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)可以同时或先后给药。在一些实施方式中，所述噻唑烷二酮类药物(或其药学上可接受的衍生物)的量是10mg、20mg、40mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、375mg、500mg、750mg、1500mg、1875mg或2000mg，以及所述各量之间的范围，所述范围包括但不限于：10mg-20mg、10mg-40mg、10mg-50mg、10mg-75mg、10mg-100mg、10mg-150mg、10mg-200mg、10mg-250mg、10mg-300mg、10mg-375mg、10mg-500mg、10mg-750mg、10mg-1500mg、10mg-1875mg、10mg-2000mg、20mg-40mg、20mg-50mg、20mg-75mg、20mg-100mg、20mg-150mg、20mg-200mg、2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合产品，所述组合产品包含柠檬苦素类化合物或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药，以及噻唑烷二酮类药物或其药学上可接受的衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种组合产品，所述组合产品包含柠檬苦素类化合物或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药，以及噻唑烷二酮类药物或其药学上可接受的衍生物。2.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述组合产品呈药物组合物的形式。3.根据权利要求1所述的组合产品，其中所述柠檬苦素类化合物或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药，以及噻唑烷二酮类药物或其药学上可接受的衍生物各自呈单独的制剂形式。4.根据权利要求3所述的组合产品，其中所述柠檬苦素类化合物或其药学上可接受的衍生物、其酯、其立体异构体、其盐或前药，以及噻唑烷二酮类药物或其药学上可接受的衍生物同时或先后给药。5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合产品，其中所述噻唑烷二酮类药物的量是50mg-2000mg。6.根据权利要求1-4中任一项所述的组合产品，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：李栋，韩铨，胡柳，薛莲，
申请(专利权)人：浙江养生堂天然药物研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33