本申请涉及丙烷‑1‑磺酸{3‑[5‑(4‑氯‑苯基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羰基]‑2,4‑二氟‑苯基}‑酰胺组合物及其用途。提供包括丙烷‑1‑磺酸{3‑[5‑(4‑氯‑苯基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑羰基]‑2,4‑二氟‑苯基}‑酰胺的固态分散体、固态分子络合物、盐和结晶多晶型物。
Propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl) -1H-pyrrolidone [2,3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and their applications
【技术实现步骤摘要】
丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途本申请是申请日是2010年3月31日、申请号为201080012888.0(PCT/US2010/029489)，专利技术名称为“丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途”的专利申请的分案申请(其申请日为2010年3月31日、申请号为201510607868.2、题为“丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途”)的分案申请。专利
公开了包括化合物如生物学上有活性的化合物的组合物和制备这样的组合物的方法。专利技术背景PCT申请公开号WO2007/002325公开了丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(参见，例如80页和82页上的相应的式)。专利技术概述本专利技术提供包括或涉及化合物I的组合物。本文所用的“化合物I”指丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(该化合物使用系统命名法称为“丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基-2,4-二氟-苯基]-酰胺}”)、这种化合物的盐(包括药学上可接受的盐)、这种化合物的偶联物、这种化合物的衍生物、这种化合物的形式(form)和这种化合物的前体药物。下面显示丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺的结构。丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺如本文所用，术语“固态分散体”指任何具有至少两种组分的固态组合物。在某些实施方式中，本文公开的固态分散体包括活性成分(例如化合物1)；优选分散在至少一种其它组分中，例如聚合物。在某些实施方式中，本文公开的固态分散体是包括至少一种药学上或生物学上有活性的成分(例如化合物1)的药物分散体。在一些实施方式中，固态分散体包括分子地与聚合物一起分散的化合物I。优选固态分散体作为单相体系(onephasesystem)存在。根据本专利技术的特别优选的固态分散体是包括化合物I的微沉淀的散装粉(microprecipitatedbulkpowder)(MBP)。如本文所用的，术语“分子地分散”指化合物(例如化合物I)与聚合物的随机分布。在某些实施方式中，化合物以细分的终态存在于聚合物中。参见，例如M.G.Vachon等人，J.Microencapsulation,14:281-301(1997)和Vandelli等人，J.Microencapsulation,10:55-65(1993)。在一些实施方式中，化合物(例如，化合物I)可以以固态分散在由聚合物形成的基体内，以便该化合物以其非晶形形式被固定。化合物是否分子地分散在聚合物中可用许多种方法证明，例如通过产生的具有单一玻璃化转变温度的固态分子络合物。如本文所用，术语“固态分子络合物”指包括分子地分散在聚合物基体内的化合物I的固态分散体。如本文所用，关于活性化合物在聚合物基体中的固定，术语“固定”指化合物的分子与聚合物的分子以这样的方式相互作用，即，化合物的分子保持在前述的基体中并防止由于缺少流动性而晶核化。在某些实施方式中，聚合物可防止化合物I的两个或多个药物分子之间的分子间氢键合或弱的分散力。参见，例如，Matsumoro和Zografi,PharmaceuticalResearch,Vo.16,No.11,p1722-1728,1999。因此，第一方面，提供包括化合物I和聚合物的固态分散体。也提供包括化合物I和聚合物的固态分子络合物。聚合物可以是非离子聚合物或离子聚合物。在某些实施方式中，聚合物选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate)、羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸共聚合物和类似物、以及其任何两种或更多种的混合物。在一些实施方式中，固态分散体或固态分子络合物中化合物I按重量计的量与其中离子聚合物按重量计的量的比为约1:9至约5:5。在本专利技术优选的实施方式中，固态分散体或固态分子络合物中化合物I按重量计的量与其中离子聚合物按重量计的量的比为约2:8至约4:6。在不同实施方式中，固态分散体中化合物I与聚合物的比不是1:1；例如，该比可以是约2:8；或约3:7；或约4:6。在优选实施方式中，固态分散体或固态分子络合物中化合物I按重量计的量与其中离子聚合物按重量计的量的比为约3:7。在某些优选实施方式中，化合物I可以以按重量计固态分散体的约0.1％至约80％的量，或以按重量计固态分散体的约10％至约70％的量，或以按重量计固态分散体的约20％至约60％的量，或以按重量计固态分散体的约20％至约40％的量，或以按重量计固态分散体的约30％的量存在于固态分散体中。在固态分散体的某些实施方式中，聚合物可以按重量计固态分散体的不小于约20％的量，或以按重量计固态分散体的约20％至约95％的量，或以按重量计固态分散体的约20％至约70％的量存在于固态分散体中。在某些优选实施方式中，化合物I在固态分散体(或固态分子络合物)中在25℃稳定至少2个月；或在25℃稳定至少6个月；或在25℃稳定至少12个月；或在25℃稳定至少15个月；或在25℃稳定至少18个月；或在25℃稳定至少24个月；或在40℃和75％相对湿度下稳定至少2个月；或在40℃和75％相对湿度下稳定至少4个月；或在40℃和75％相对湿度下稳定至少5个月；或在40℃和75％相对湿度下稳定至少6个月。在某些优选实施方式中，将化合物I固定以使其在固态分散体或固态分子络合物中主要以非晶形形式在40℃和75％相对湿度下储存至少三周；或在40℃和75％相对湿度下储存至少一个月；或在40℃和75％相对湿度下储存至少两个月；或在40℃和75％相对湿度下储存至少三个月；或在40℃和75％相对湿度下储存至少四个月；或在40℃和75％相对湿度下储存至少五个月；或在40℃和75％相对湿度下储存至少六个月。在一些实施方式中，化合物I在络合物中作为甲苯磺酸盐(tosylatesalt)，或作为甲磺酸盐(mesylatesalt)存在。该络合物可进一步包括药学上可接受的载体。如本文所用，术语“主要以非晶形形式”指组合物中存在的大于50％、或大于55％、或大于60％、或大于65％、或大于70％、或大于75％、或大于80％、或大于85％、或大于90％、或大于95％的化合物为非晶形形式。如本文所用，在定量测量的情况下，术语“约”指表示的量±10％。例如，“约2:8”将指1.8-2.2:7.2-8.8。如本文所用，在药学上或生物学上有活性的化合物(例如化合物I)的情况下，术语“稳定的”指化合物在某些特定条件下保持其活性或保持某些物理或化学性质的能力。在一些实施方式中，如果本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.固态分散体，其包括分子地分散在由固态离子聚合物形成的聚合物基体内的化合物I。
【技术特征摘要】
2009.11.11 EP 09175665.0;2009.04.03 US 61/166,677;1.固态分散体，其包括分子地分散在由固态离子聚合物形成的聚合物基体内的化合物I。2.根据权利要求1所述的固态分散体，其中所述离子聚合物选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和异丁烯酸共聚合物。3.根据权利要求2所述的固态分散体，其中所述离子聚合物选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素和异丁烯酸共聚物。4.根据前述权利要求任一项所述的固态分散体，其中所...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·德赛，R·迪度恩，Z·勾，P·N·阿布拉汉姆，R·M·艾尔，HJ·迈尔，H·K·桑德胡，N·H·沙，G·C·维索，N·怀顿巴其，S·劳普尔，J·普德威尔，F·威尔斯切姆，
申请(专利权)人：豪夫迈罗氏公司，普莱希科公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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