可注射的悬浮液制造技术

本发明专利技术涉及无菌悬浮液，其是物理上稳定的并且是通过25G针或更细的针可注射的，包含酰基甘油混合物、胆固醇和结晶的、非微粒化的3‑β‑羟基‑5‑α‑孕烷‑20‑酮颗粒；还涉及制备适用于这种悬浮液的结晶的、非微粒化的3‑β‑羟基‑5‑α‑孕烷‑20‑酮的方法，以及制造这种悬浮液的方法。

Injectable suspension

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可注射的悬浮液
本专利技术涉及无菌悬浮液，所述无菌悬浮液是物理上稳定的并且是通过25G针或更细的针可注射的，包含结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒、酰基甘油混合物和胆固醇；还涉及制备适用于这种悬浮液的结晶的非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的方法，以及制造这种悬浮液的方法。
技术介绍
3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮是孕烷家族中的甾族化合物和GABAA受体活性的调节物，被指出用于治疗多种CNS失调症，包括性/压力甾族化合物诱发的病症(W099/45931)。3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮是化学上稳定的并且在大多数治疗上可接受的溶剂中溶解差，这使得难以向患者施用该化合物。此外，3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮被快速代谢，因此非常希望提供具有较慢的或延长的释放曲线的施用。已通过使用具有羟丙基β-环糊精的制剂将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮施用给猴子(Grant等，JPET326：354-362，2008)。此外，WO2011/087441中公开了包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的制剂。此外，已发表了用3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的探索性临床研究(EudraCTNo.2012-004081-18)。通过化合物在载剂(所述化合物在其中具有一定程度的溶解度)中的悬浮液可以获得较慢的释放曲线。这种含有结晶颗粒的悬浮液用于注射的缺点和障碍是结晶颗粒会生长[(Ostwaldripening,IUPAC,化学术语汇编(CompendiumofChemicalTerminology)，第2版("GoldBook")(1997)]，因此物理上不稳定，并且或多或少不可能通过临床上合适的针头注射，因为这样的颗粒会堵塞针头。对于自我施用的医药产品而言，最重要的是提供方便且适合于患者的产品而无需任何精细的特殊技术。此外，医药产品必须是无菌且稳定的，以便在长时间保存后也能提供有用且安全的产品。
技术实现思路
作为本专利技术的目的，非常希望提供一种悬浮液，其包含足够含量(例如至少10mg/mL)的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，其通过25G针或更细的针是可注射的，并且是稳定的，其中所述甾族化合物可以以足够的方式发挥其治疗效果。此外，非常希望悬浮液保持稳定，以便在长时间保存后也能提供有用的悬浮液。此外，作为本专利技术的目的，非常希望提供一种无菌的并因此适用于人胃肠外使用的悬浮液。WO2011/087441中提供的所提出的技术制剂提供以下缺点：其中描述的制造悬浮液的方法未针对通过有用的针(例如25G针或更细的针)(实施例78)注射而优化或未作为药物注射产品来优化，因为悬浮液必须搅拌几天(实施例77)。根据工业标准和良好生产规范，作为生成人用无菌胃肠外产品的无菌工艺，搅拌几天是不可接受的。用于注射的药学产品应通过高压灭菌、离子化辐射灭菌，或者如在本专利技术的情况下，当这些都不可能时，产品组分应首先在无菌条件下灭菌并混合(EMA“对药品、活性物质、赋形剂和主容器的灭菌指南”(Guidelineonthesterilisationofthemedicinalproduct,activesubstance,excipientandprimarycontainer)(EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/850374/2015”)。因此，重要的是医药产品中的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮在制造时具有适当的物理和无菌性质，并在足够的时间(例如12个月，或者更长时间)内保持物理上稳定的。此外，悬浮液应该是通过25G针或更细的针可注射的。本专利技术令人惊讶地通过如下方式解决了当3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮结晶成颗粒时大的多形状块的问题以及晶体随时间生长的问题，本专利技术通过在制造这种颗粒时省略微粒化步骤并从而提供无菌的、药学的、物理上稳定的和可注射的悬浮液，该悬浮液在医药产品的所需保质期内是通过25G针或更细的针可注射的，包含结晶的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒、酰基甘油混合物和胆固醇。在详细描述本专利技术之前，应理解的是，本文采用的术语仅用于描述特定实施方式的目的，而不是限制性的，因为本专利技术的范围仅受所附权利要求及其等同物限制。附图说明图1a提供了在包含3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的本专利技术的悬浮液中的结晶颗粒的光学显微镜照片，其中所述颗粒已经过栅网(grated)和筛分(拆块)。图1b提供了尺寸标度，其中一个分度是10μm。两张照片(1a和1b)都以相同的放大率拍摄。进一步的细节在实施例7中列出。具体实施方式应注意，如本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”也包括复数的所指对象，除非上下文另有明确说明。术语“悬浮液”旨在表示固体物质在连续相中的分散体，其在室温下是液体。术语“药学的”在本专利技术的悬浮液的情况下旨在表示，悬浮液是可用于治疗所意指的疾病的形式。这尤其包括悬浮液必须满足安全的医疗要求，并且对于胃肠外使用的产品，这意味着产品必须是无菌的并且如果不可能进行最终灭菌则在严格的无菌条件下制造。术语“可注射的”在本文中旨在表示药物产品，即在悬浮液中的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮，其能够使用针来分配并且不在针中引起任何堵塞并且可以通过针递送或多或少的整个预期剂量。术语“结晶的”旨在表示通过非共价相互作用保持在一起的高度有序的分子阵列。结晶度水平或程度至少为60％或更高，其中100％表示所有材料都是结晶的。结晶度的定量可以通过X射线粉末衍射法或水蒸汽吸附测量法测量，如Saleki-GerhardtA等人，IntJPharm.1994；101:237-247所述。术语“无菌(aseptic)”旨在表示将导致无菌产品的工艺的条件。术语“无菌的(sterile)”旨在表示根据欧洲药典(例如，欧洲药典2.6.1)和其他地区的相应区域药典(例如美国药典，USP)的特定测试，本专利技术的悬浮液表明没有细菌或真菌生长或不含细菌内毒素。术语“非微粒化的”在本文中旨在表示结晶材料未暴露于任何微粒化或纳米化研磨。根据本专利技术的过栅网和筛分步骤不应视为微粒化步骤。在“结晶的、非微粒化的3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒”的上下文中，术语“颗粒”旨在表示3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的离散晶体。短语“过栅网和筛分(gratingandsieving)”是为了破碎聚集颗粒的块(3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的结晶颗粒的聚集体)的拆块程序。例如，过栅网可以通过使3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒通过装配有栅网孔筛的QuadroComil研磨单元来进行。筛分可以例如(在过栅网之后)通过使经过栅网的颗粒穿过装配有圆形筛孔筛的QuadroComil研磨单元来进行。术语“块”在本专利技术的上下文中旨在表示3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的结晶颗粒的聚集体，通常通过弱静电力保持在一起。术语“预填充注射器”旨在表示医用注射器，其可以与针或预先配备有针的注射器组装，其可以将预先填充有一个或多个剂量的最终药学组合物(例如本专利技术的悬浮液)递送给患者。术语“针”在用于药物施用的本上下文中旨在表示针，并且包括25G直径的标准针或更细的针，例如26G、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.无菌的、药学的、物理上稳定的且可注射的悬浮液，所述悬浮液是通过25G针或更细的针可注射的，包含以下组分：‑无菌的结晶3‑β‑羟基‑5‑α‑孕烷‑20‑酮颗粒；‑酰基甘油混合物；和‑胆固醇；其中所述悬浮液通过在无菌条件下在24小时内或更少的时间内混合所述组分来制备。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.09 SE 1750008-31.无菌的、药学的、物理上稳定的且可注射的悬浮液，所述悬浮液是通过25G针或更细的针可注射的，包含以下组分：-无菌的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒；-酰基甘油混合物；和-胆固醇；其中所述悬浮液通过在无菌条件下在24小时内或更少的时间内混合所述组分来制备。2.根据权利要求1所述的悬浮液，其中所述针是27G针或更细的针。3.根据权利要求1或2所述的悬浮液，其中所述3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的浓度是10mg/mL或更高浓度。4.根据权利要求1至3中任一项所述的悬浮液，其中所述悬浮液在储存至少12个月后在不重新悬浮所述悬浮液的情况下保持可注射的，并且剂量完全回收或者接近完全回收。5.根据权利要求1至4中任一项所述的悬浮液，其中所述结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮表示非微粒化的结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮。6.根据权利要求1至5中任一项所述的悬浮液，其中所述酰基甘油混合物由中链酰基甘油表示。7.根据权利要求6所述的悬浮液，其中所述中链酰基甘油是中链甘油三酯(MCT)。8.根据权利要求1至6中任一项所述的悬浮液，其中所述酰基甘油混合物由芝麻油表示。9.根据权利要求1至6中任一项所述的悬浮液，其中所述酰基甘油混合物表示芝麻油与中链酰基甘油的混合物。10.根据权利要求1至9中任一项所述的悬浮液，其中胆固醇的量为0.1-2.5％。11.根据权利要求1至10中任一项所述的悬浮液，其用于人胃肠外使用。12.装配有27G针或更细的针的预填充注射器，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的悬浮液。13.制造结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮颗粒的方法，包括：(i)在至少45℃的温度下，将3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮溶于水含量至少为0.1％(体积/体积)的有机溶剂溶液中；(ii)将步骤(i)的所述溶液添加到温度保持在10℃或更低的液体烷烃中，并搅拌所述溶液混合物以获得结晶3-β-羟基-5-α-孕烷-20-酮的沉淀；随后(iii)过滤...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·布雷桑登，K·霍瓦特，B·诺林德，
申请(专利权)人：阿沙里那制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE