用于医学治疗的3β-羟基-5α-孕烷-20-酮制造技术

本发明专利技术提供用于治疗图雷特氏综合征、强迫性障碍和/或赌博障碍的类固醇化合物3β‑羟基‑5α‑孕烷‑20‑酮，以及治疗所述障碍的方法和用于治疗所述障碍的药物组合物。

3 \u03b2 - hydroxy-5 \u03b1 - pregnane-20-one for medical treatment

The invention provides a steroid compound 3 \u03b2 \u2011 hydroxy \u2011 5 \u03b1 \u2011 pregnane \u2011 20 \u2011 one for the treatment of Tourette's syndrome, obsessive-compulsive disorder and / or gambling disorder, a method for the treatment of the disorder and a pharmaceutical composition for the treatment of the disorder.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于医学治疗的3β-羟基-5α-孕烷-20-酮
本专利技术提供了用于治疗图雷特氏综合征(Tourette′ssyndrome)、强迫性障碍和/或赌博障碍的类固醇化合物3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，以及用于治疗所述障碍的方法和用于治疗所述障碍的药物组合物。
技术介绍
图雷特氏综合征或图雷特综合征(TS)是一种以反复性运动和发声抽动为特征的神经发育障碍，伴有多种不自主运动(运动抽动)和一种或多种声音(发声)抽动。它影响全世界多达1％的儿童，其中约三分之一持续出现症状直到成人期。TS的发病机制被认为反映了在包括γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺和谷氨酸在内的神经递质的信号传导中的调节异常，其导致皮质-纹状体-丘脑-皮质回路(CST)的兴奋/抑制失衡。GABAA途径在CST的几个层中与多巴胺信号传导相互作用，并且由于多巴胺和GABA都是抑制性的，这可能导致被认为是TS发病机制的去抑制作用。已知多巴胺在纹状体中释放GABA。这些缺陷的原因反映了复杂的基因×环境×性别相互作用。在丘脑中高度表达的GABAA受体亚型是α4,β,δ亚型。已知该亚型对GABAA受体调制性类固醇例如别孕烯醇酮高度敏感。这种障碍在男性中更为普遍，比率为4:1。有证据表明，由于CST连接中的兴奋/抑制失衡，抽动是基底神经节中异位病灶的激活的表型关联。值得注意的是，暴露于大量产生应激类固醇的社会心理应激已突显为TS发病机制中症状的关键增强因子，表明涉及应激相关的神经活性类固醇。尤其是在男性和女性中均存在的雄激素代谢物、雄烷、和孕酮代谢物、孕烷在临床上观察到加剧了TS患者的抽动。强迫性障碍(OCD)是一种人觉得需要反复检查东西、执行某些“仪式”、或反复有某些想法的精神障碍。患有OCD的人无法控制自己的想法或活动在较长的一段时间内。常见的活动包括洗手、数东西、以及检查去看是否锁门。这些活动发生得如此频繁，使得人的日常生活受到负面影响。大多数成年人意识到这些行为没有意义。该病症与抽动、焦虑性障碍和自杀风险增加有关。OCD涉及遗传成分。风险因素包括应激诱发事件、虐待儿童史或传染病。治疗包括咨询，例如认知行为疗法(CBT)，有时是药物，通常是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。然而，即使在足够的疗程后，症状仍可持续中等水平，而完全没有症状的时期是不常见的。不加以治疗，病症往往持续数十年。特定年份期间的OCD率为约1.2％，并且该疾病在全世界范围内发生。OCD在约2.3％的人的生命中的某些时刻影响他们。一半的人在二十岁之前出现症状，男性和女性患病大致相同。功能性神经影像研究已经带来对OCD的神经生物学的更多了解，提供了OCD的病理生理学涉及沿特定的额叶-皮质下脑回路功能异常的强有力证据。目前认可的关于OCD病因机制的理论主张在皮质-纹状体-丘脑-皮质回路(CST)中尤其是在眶额叶皮质(OFC)、前扣带皮质(ACC)、纹状体、丘脑和该回路的其他部位存在功能障碍，对OCD的发病机制至关重要。在丘脑中高度表达的GABAA受体亚型是α4,β,δ亚型。已知该亚型对GABAA受体调制性类固醇例如别孕烯醇酮高度敏感。症状被认为反映了在包括γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺和谷氨酸在内的神经递质的信号传导中的调节异常，其导致皮质-纹状体-丘脑-皮质回路(CST)的兴奋/抑制失衡。GABAA途径在CST的几个层中与多巴胺信号传导相互作用，并且由于多巴胺和GABA都是抑制性的，这可能导致被认为是发病机制的去抑制作用。据报道，GABA-A受体调制类固醇调制GABA能途径，然后影响5-羟色胺和多巴胺，这些神经递质牵涉OCD的病理生理学。研究表明，神经类固醇可以以双向方式调制强迫性行为，并可作为OCD管理中的有效靶标。赌博障碍(GD)(以前称为病理性赌博)在DSM-5中是一种类似于OCD但也与滥用障碍‘物质相关和成瘾障碍’有相似性的障碍。赌博障碍、问题性赌博、赌博成瘾或强迫性赌博是一种尽管有害的负面后果或有停止的愿望但仍要不断赌博的渴望。问题性赌博经常以赌徒是否经历过伤害或其他来定义，而不是由赌徒的行为来定义。如果赌徒符合某种标准，则严重的问题性赌博可被诊断为临床赌博障碍。赌博障碍是一种与社会和家庭成本相关的常见障碍。DSM-5已将该病症重新分类为成瘾性障碍，患者表现出与患有物质成瘾者的许多相似性。康复运动中已长期使用术语“赌博成瘾”。美国精神病学协会(AmericanPsychiatricAssociation)长期以来认为病理性赌博是一种冲动控制障碍而不是成瘾。DSM-5由此将病理性赌博重新归类为“赌博障碍”，并将这种障碍列在相关物质和成瘾性障碍而不是冲动控制障碍项下。这是由于该障碍的症状学类似于成瘾。环境和遗传因素二者都会影响赌徒并导致某种类型的成瘾。然而，没有具体的治疗被认为是最有效的，并且美国食品和药品管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)(FDA)尚未批准用于治疗赌博障碍的药物。在美国，2008年病态赌徒的百分比为0.6％，而问题性赌徒的百分比为2.3％。冲动性是成瘾行为的确定前兆，并且GD与更高的冲动性有关。在成瘾和冲动性中也有GABA能失调的证据。与健康志愿者(HV)相比，GD中的GABAA受体可用性显示出GD个体的右侧海马中的GABAA受体可用性与HV相比明显更高。GD中的“急迫冲动性”与GD组中的杏仁体(amygdala)中的GABAA受体可用性存在正相关，但对照组中没有。这些结果表明在赌博障碍中GABA能调节失常，并且是治疗的潜在靶标。作为人脑中主要的抑制性神经递质，GABA能在冲动性中起作用的作用正在引起关注，有越来越多的临床前证据支持它的参与。例如，大鼠前额叶皮层中的GABA激动剂和拮抗剂在反应时间任务中分别增加和减少了冲动响应。在患有GD的个体的海马体中发现了更高的GABAA受体可用性，这可能是由于GABAA受体表达增加所致。此外，GABAA受体结合能力与冲动性正相关。来自对GABA调制药物例如苯二氮卓类的药理学挑战的证据表明，增加的GABA能神经传递与冲动性有关。GABAA受体的正调制剂别孕烯醇酮已显示出会增加两种性别的啮齿动物的冒险行为和攻击行为。GABAA受体调制性类固醇是性激素和应激激素孕烯醇酮、孕酮、去氧皮质酮、肾上腺皮质酮和皮质醇的代谢产物，称为孕烷醇酮；以及睾酮、雄烷二酮和脱氢表雄酮的代谢产物，称为雄烷，都已成为各种研究的对象，至少部分阐明了它们在哺乳动物神经信号系统中的作用。诱导本申请中感兴趣的CNS症状和障碍的这些有害类固醇都具有结构相似性，在于包含3α-羟基、Δ4-孕烯或者5α或5β孕烷类固醇主体，以及17、20或21位上的酮或羟基。包含3α-羟基-5α/β-孕烷/Δ4-孕烯-20-酮/醇或3α-羟基-5α/β-雄烷/Δ4-雄烯-17-酮/醇的类固醇已被证明是重要的GABAA受体特异性增强剂。它们与GABAA受体结合并通过在延长GABAA受体开放持续时间方面增强GABA效应来起作用。所述受体具有几种亚型，位于脑的不同区域并与不同的CNS障碍和症状有关。此外，一些受体定位在突触之内(突触内)，而其他受体位于突触之外(突触外)。GABAA受体调制性类固醇本身可以在生理浓度下单独开放突触外G本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3β‑羟基‑5α‑孕烷‑20‑酮，用于治疗图雷特氏综合征、强迫性障碍和/或赌博障碍。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.10 SE 1750125-5;2017.10.03 SE 1751222-91.3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，用于治疗图雷特氏综合征、强迫性障碍和/或赌博障碍。2.3β-羟基-5α-孕烷-20-酮在制备可用于治疗图雷特氏综合征、强迫性障碍和/或赌博障碍的药物中的用途。3.一种治疗、预防或缓解图雷特氏综合征、强迫性障碍和/或赌博障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用药学有效量的3β-羟基-5α-孕烷-20-酮。4.根据权利要求1所述的3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，其中所述障碍是图雷特氏综合征。5.根据权利要求1所述的3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，其中所述障碍是强迫性障碍。6.根据权利要求1所述的3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，其中所述障碍是赌博障碍。7.根据权利要求2所述的用途，其中所述用途是治疗图雷特氏综合征。8.根据权利要求2所述的用途，其中所述用途是治疗强迫性障碍。9.根据权利要求2所述的用途，其中所述用途是治疗赌博障碍。10.根据权利要求3所述的用途，其中所述障碍是图雷特氏综合征。11.根据权利要求3所述的用途，其中所述障碍是强迫性障碍。12.根据权利要求3所述的用途，其中所述障碍是赌博障碍。13.用于根据权利要求1、4、5和6中任一项所述的3β-羟基-5α-孕烷-20-酮，其与至少一...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·巴克斯特罗姆，
申请(专利权)人：阿沙里那制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE