自身免疫性疾病的治疗制造技术

本发明专利技术涉及自身免疫性疾病的治疗。具体地，本发明专利技术公开了可用于治疗导致毛发脱落如脱毛症的自身免疫性疾病或病症的组合物，其包含第一多核苷酸和第二多核苷酸，其中：a)所述第一多核苷酸包含编码自身抗原或其抗原性片段的序列，其中所述第一多核苷酸的至少约50％的CpG二核苷酸被甲基化；和b)所述第二多核苷酸包含编码促凋亡蛋白或其功能性促凋亡片段的序列，所述促凋亡蛋白选自BAK、BAX、BIM、死亡受体4、死亡受体5或FAS受体，其中所述第二多核苷酸的所述CpG二核苷酸的15％或更少被甲基化；用于皮内用于诱导针对所述自身抗原的致耐受性免疫应答。

Treatment of autoimmune diseases

【技术实现步骤摘要】
自身免疫性疾病的治疗本专利技术是申请号为201480015896.9，申请日为2014年3月14日，专利技术名称为“自身免疫性疾病的治疗”的中国专利申请的分案申请。相关申请本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请No.61/800,354的权益；本申请的全部教导以引用的方式并入本文中。序列表本申请包含以电子方式作为ASCII文件提交的序列表，且其整体以引用的方式并入本文中。该ASCII复本名称为088025-0076_SL.txt，创建于2015年9月22日，其大小为1,119字节。
主题技术总体上涉及用于治疗自身免疫性疾病或病症，特别是导致毛发脱落如脱毛症的自身免疫性疾病或病症的组合物和方法。
技术介绍
脱毛症是毛发脱落的病症。脱毛症中的毛发的脱落不仅局限于头发，而且可发生于身体的任何部位。尽管通常不会危急生命，但由于其外观相关问题而伴随严重的精神损害，因此期望存在针对脱毛症的优异预防剂和治疗剂。另外，由于脱毛症通常伴随有毛发颜色的褪色，因此期望存在针对伴随毛发颜色褪色的脱毛症的预防剂和治疗剂。此外，由于脱毛症通常伴随诸如毛发变细或毛发变短的发质劣化，因此期望存在针对发质劣化伴随的脱毛症的预防剂和治疗剂。就脱毛症的类型而言，存在斑秃症、雄激素性脱毛症、绝经后脱毛症、女性型脱毛症、皮脂溢性脱毛症、糠秕性脱毛症、老年性脱毛症、癌化疗药物诱发的脱毛症、辐射暴露引起的脱毛症、拔毛发癖、产后脱毛症等。这些类型的脱毛症具有相同的毛发脱落症状，但基于不同的原因，因此疗法也各不相同。具体而言，基于雄性激素作用的雄激素性脱毛症和疑似免疫疾病的斑秃症是差异较大的疾病。另外，认为产后脱毛症、女性型脱毛症、皮脂溢性脱毛症、糠秕性脱毛症、老年性脱毛症、癌化疗药物诱发的脱毛症、辐射暴露引起的脱毛症具有各自不同的原因，有效的疗法几乎不存在。斑秃症是在多数情况下无任何自觉症状或前驱症状等而突然产生硬币大小的环状至斑状的轮廓清晰的光秃区域，这些光秃区域随后在未自愈的情况下面积逐渐扩大而变得具有顽固性的脱毛症。斑秃症疑为自身免疫性疾病，但其病因尚未揭示，也还未知明确的治疗方法。已知斑秃症与以下疾病相关：自身免疫性疾病，例如以桥本氏病(Hashimoto'sdisease)为代表的甲状腺疾病、白癜风、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、或重症肌无力，或例如支气管哮喘、特应性皮炎、或变应性鼻炎的特应性疾病。雄激素性脱毛症(AGA)是雄性激素作用于雄性激素敏感性毛囊而形成毫毛的脱毛症，其发生于约半数的男性以及10％-20％的女性中。据认为遗传倾向性是雄激素性脱毛症的重要因素；在男性雄激素性脱毛症中，额区和头顶的头发变细变短二变成毫毛，最终前额的发际线后退而头顶的头发消失。另一方面，在女性雄激素性脱毛症中，通常发际线不会改变，但整个头部，特别是头顶和额区的毛发变细。在男性雄激素性脱毛症中，非那雄胺(Finasteride)使得仅约1/4患者得到改善，并且由于禁忌对女性施用非那雄胺，因此非那雄胺不可用于女性的雄激素性脱毛症。产后脱毛症是通过雌激素而维持生长期的毛发因分娩而突然进入静止期并且毛发脱落增加的脱毛症。产后脱毛症的毛发脱落通常从分娩后大约2个月开始并且持续到分娩后大约6个月；除非是晚育的情况，否在其通常在1年内恢复，因此在大多数情况下无需特殊治疗，但是也存在毛发无法自然恢复的情况。女性型脱毛症被认为是由于雌性激素的雌激素的量相对于血流内的雄激素的量减少而产生的脱毛症。其多在绝经后发生，在该情况下也被称为绝经后脱毛症。女性型脱毛症可通过激素替代疗法而得以改善，但在大多情况下是顽固性的。皮脂溢性脱毛症是由头皮皮脂分泌过量而引起的毛孔被堵塞从而引起毛孔周围或发根产生炎症、毛发掉落的脱毛症。皮脂溢性脱毛症可通过利用洗发去除皮脂而在某种程度上得以改善，但其容易复发并且表现出顽固性。糠秕性脱毛症是头皮屑堵塞毛孔而引起炎症所导致的脱毛症。糠秕性脱毛症通常是由过度引起；通过减少洗发次数或使用洗涤能力弱的洗发剂来进行缓解，但其容易复发并且具有顽固性。拔毛发癖是由于拔毛发障碍而导致的脱毛症。拔毛发癖是病理性焦虑所导致的症状，可通过行为疗法或心理疗法进行治疗。老年性脱毛症是由于与性别无关的衰老而使得包括全部头发在内的全身体毛逐渐变薄的脱毛症。这被认为是大多数人群中由于衰老而表现出的自然现象，目前并非需要特别治疗的对象。然而，期望进行改善，因为随着平均寿命的延长，改善老年人生活质量的社会需求也在增加。癌化疗药物诱发的脱毛症是作为癌化疗药物进行抗癌治疗的副作用的脱毛症。不仅包括头部的毛发，而且包括眉毛、睫毛、鼻毛、腋下毛和阴毛在内的所有区域的毛发脱落会给患者以沉重的打击，即便是在事先说明的情况下。由于这还妨碍实施癌化疗，因此对其具有高的治疗需求。类似地，辐射暴露伴随的脱毛症也是在通过抑制细胞分裂而选择性地杀死癌细胞方面、基于与癌化疗药物诱发的脱毛症相同机理而产生的脱毛症。因此，可治疗癌的化疗伴随的脱毛症的药物也可治疗辐射暴露伴随的脱毛症。此外，已知诸如抗甲状腺药、抗凝血药、铊、精神药物或β-阻断剂的药物的副反应引起的脱毛症；真菌类引起的脱毛症；诸如垂体功能障碍、甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进的内分泌紊乱引起的脱毛症；诸如营养失调、低白蛋白血症、恶病质、缺铁性贫血、缺锌症、高胱氨酸尿症或肝硬化的代谢紊乱引起的脱毛症；中毒性脱毛症；高热、分娩、大手术、体重急剧降低或严重疾病引起的脱毛症；等等，这些脱毛症可通过消除各自的病因原因而得以解决。在这些类型的脱毛症中，女性型脱毛症、皮脂溢性脱毛症和糠秕性脱毛症可通过消除各自的病因在某种程度上得以解决，但它们容易复发并且具有顽固性。另外，尽管认为女性型脱毛症的病因与激素平衡有关，由于激素替代疗法的适应症为更年期障碍、骨质疏松症和高脂血症，而女性型脱毛症并非适应症；由于还存在激素替代疗法引起致癌的可能性，因此进行激素替代疗法的目的并不在于治疗女性型脱毛症。另外，就雄激素性脱毛症而言，尚无适当的疗法，并且就斑秃症而言，甚至对其病因也知之甚少。如上所述，在所有的脱毛症类型中，难以治疗的脱毛症类型为斑秃症和雄激素性脱毛症，并且特别对于斑秃症而言，几乎不存在有效的治疗方法。此外，对于产后脱毛症、女性型脱毛症、糠秕性脱毛症、老年性脱毛症和癌化疗药物诱发的脱毛症而言，几乎无任何疗法。需要开发治疗毛发脱落的治疗剂。
技术实现思路
专利技术概述主题技术总体上涉及治疗毛发脱落或刺激毛发生长的组合物和方法。专利技术详述1.概述主题技术总体上涉及治疗毛发脱落或刺激毛发生长的组合物和方法。如本文所描述和例证，毛发脱落，例如斑秃症，是通常可归因于靶向毛囊的自身免疫性疾病的病症。通过递送促凋亡蛋白(例如，至炎症部位或毛发脱落部位)，通过促凋亡蛋白诱导毛囊的致耐受性凋亡。因此，产生含自身抗原的雕亡小囊，其转而诱导对毛囊有特异性的调节反应。调节反应诱导对自身抗原的免疫耐受性，从而减少攻击毛囊细胞的异常自身免疫反应。2.定义除非另外明确指出，本申请中指定的各个范围内的数值的使用规定为近似值，如同在规定范围内的最小和最大值前均加上词“约”一样。高于和低于规定范围的细微变化可用于获得与所述范围内的值基本上相同的结果。范围的公开旨在作为包括介于所述最小值和最大值之间的每本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含第一多核苷酸和第二多核苷酸，其中：a)所述第一多核苷酸包含编码自身抗原或其抗原性片段的序列，其中所述第一多核苷酸的至少约50％的CpG二核苷酸被甲基化；和b)所述第二多核苷酸包含编码促凋亡蛋白或其功能性促凋亡片段的序列，所述促凋亡蛋白选自BAK、BAX、BIM、死亡受体4、死亡受体5或FAS受体，其中所述第二多核苷酸的所述CpG二核苷酸的15％或更少被甲基化；用于皮内用于诱导针对所述自身抗原的致耐受性免疫应答。

【技术特征摘要】
2013.03.15 US 61/800,3541.一种药物组合物，其包含第一多核苷酸和第二多核苷酸，其中：a)所述第一多核苷酸包含编码自身抗原或其抗原性片段的序列，其中所述第一多核苷酸的至少约50％的CpG二核苷酸被甲基化；和b)所述第二多核苷酸包含编码促凋亡蛋白或其功能性促凋亡片段的序列，所述促凋亡蛋白选自BAK、BAX、BIM、死亡受体4、死亡受体5或FAS受体，其中所述第二多核苷酸的所述CpG二核苷酸的15％或更少被甲基化；用于皮内用于诱导针对所述自身抗原的致耐受性免疫应答。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述自身抗原是谷氨酸脱羧酶，分泌形式的谷氨酸脱羧酶或其自身抗原性片段。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的第二多核苷酸包含编码BAX或其功能性促凋亡片段的序列。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述BAX是由SEQIDNO：1所示的多核苷酸编码。5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述自身抗原与自身免疫疾病相关。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述自身免疫疾病选自下列所组成的群组:慢性盘状红斑狼疮、局限性硬皮病、天疱疮、类天疱疮、妊娠疱疹、线状IgA大疱性皮肤病、获得性大疱性表皮松解症、萨顿氏痣、自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本氏病、白癫风、重症肌无力、支气管哮喘、特应性皮炎或变应性鼻炎。7.如权利要求5所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·埃舍尔，
申请(专利权)人：洛马林达大学，
类型：发明
国别省市：美国,US