RORγ调节剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供了作为RORγ的调节剂的新化合物。这些化合物和包含它们的药物组合物是用于治疗RORγ的调节在其中具有治疗效果的任何疾病的适合手段，所述疾病例如自体免疫疾病、自体免疫相关疾病、炎性疾病、代谢疾病、纤维化疾病或胆汁淤积性疾病。

ROR gamma regulator and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RORγ调节剂及其用途
本专利技术涉及作为RORγ的调节剂的新的化合物以及这些化合物的制药用途。
技术介绍
视黄酸相关孤儿受体γ(RORγ)是核受体的ROR亚家族的成员，所述亚家族包括三个基因RORA、RORB和RORC(也被称为RORγ)。rorγ基因编码两种同工型RORγ1和RORγ2(也被称为RORγt)。RORγ1偏好性地表达在骨骼肌和几种其他组织包括胰腺、胸腺、前列腺、肝脏和睾丸中(Hirose等，1994；Ortiz等，1995)。RORγt限于几种不同的免疫细胞类型(He等，1998)。这种免疫系统特异性同工型(RORγt)对于17型辅助性T细胞(Th17)的分化程序来说是关键的定义谱系的转录因子，所述细胞是CD4+辅助性T细胞的一个亚类，并且在生产被当作是许多免疫和炎性疾病的重要致病因子的大量炎性细胞因子例如IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23方面是最突出的细胞。在所述疾病过程中，Th17细胞被活化并负责召集其他炎性细胞类型例如嗜中性粒细胞，以在靶组织中介导疾病(Korn等，2009)。RORγt也能在幼稚CD4+辅助性T细胞、NKT和iNKT细胞(Rachitskaya等，2008)、γδT细胞(Murdoch&Lloyd，2010)、CD8+T细胞(Liu等，2007)和CD4-CD8+TCRab+T细胞(Crispín等，2008)中诱导IL-17A和IL-17F。RORγt也表达在LTi细胞中并且为LTi细胞的产生所需(Eberl等，2004)，所述LTi细胞是淋巴器官例如淋巴结和派伊尔集合淋巴结的发育的中心(Lipp&Muller,2004)。已证实RORγt在幼稚CD4+T细胞中的过表达驱动Th17细胞的诱导和发育。相反，在小鼠中，RORγt缺陷完全损坏Th17细胞分化并引起对发生自体免疫疾病例如实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)这种多发性硬化症的模型(Dang等，2011；Yang等，2008)或实验性自体免疫性心肌炎(EAM)(Yamashita等，2011)的抗性。以同样的方式，缺少IL-17的小鼠对发生EAE和胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)这种类风湿性关节炎的模型具有抗性。用靶向抗体中和IL-17抑制了自体免疫性炎症、关节损伤和骨破坏(Furuzawa-Carballeda等，2007；Lubberts等，2004；Stockinger等，2007)。此外，在患有某些慢性炎性疾病的患者中阻断Th17途径表现出良好效能。例如，分别通过IL-23和IL-12靶向Th17和Th1的抗p40单克隆抗体优特克单抗(Stelara)，已被批准用于在成年患者中治疗中度至重度斑块型银屑病，并在难治性克罗恩病患者中显示出临床(IIb期)效能(Tuskey&Behm，2014)。小分子RORγt调节剂在临床前疾病模型中具有治疗效果。具体来说，当通过注射给药时，化合物TMP778和SR1001分别在银屑病和多发性硬化症模型中有效(Skepner等，2014；Solt等，2011)。最近，VitaePharma宣布了，在患有中度至重度银屑病的患者中小分子RORgt反向激动剂VTP-43742相对于安慰剂降低银屑病面积严重度指数(PASI)分值和血浆IL-17水平。概括来说，RORγt活性调节引起IL-17依赖性的免疫和炎性应答的调节。目前，有相当多的证据表明RORγt/IL-17组分与多种慢性炎性疾病密切相关，例如多发性硬化症(MS)、银屑病、炎性肠病(IBD)、类风湿性关节炎(RA)、葡萄膜炎和肺病。能够调节RORγt活性的化合物，预期也在大量医学障碍包括自体免疫障碍、炎性障碍、纤维化障碍和胆汁淤积性障碍的治疗中提供治疗益处，所述障碍例如哮喘、强直性脊柱炎、自体免疫性心肌病、自体免疫性肝炎、克罗恩病、慢性阻塞性增殖疾病(COPD)、1型糖尿病、红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、心肌炎、肺纤维化(特发性肺纤维化、间质性肺纤维化、囊性纤维化和进行性大块纤维化)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)、心肌纤维化和心肌和心肌内膜纤维化、动脉纤维化、动脉粥样硬化/再狭窄、肠纤维化(发生在例如克罗恩病和胶原性结肠炎中)、肾纤维化、硬皮病和系统性硬化症、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆管闭锁、进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)、肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎)。本专利技术描述了新的RORγt调节剂、它们的制备及其它们在疗法、特别是在免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病、纤维化疾病和胆汁淤积性疾病的治疗中的用途。
技术实现思路
在Skepner等，2014中提出了RORγ反向激动剂，该文献依其申述显示了化合物T当通过注射给药时，在银屑病模型中是有效的。最近，报告了来自于使用RORgt反向激动剂(VTP-43742)的2a期概念验证性临床试验的数据(VitaePharma新闻公告)。VTP-43742显示出清晰的疗效信号，350mg剂量组中的患者相对于安慰剂组获得了银屑病面积严重度指数(PASI)分值的24％的降低。在700mg剂量组中，患者获得了30％的安慰剂调整过的PASI分值降低。因此，本专利技术提供了作为RORγ的调节剂并具有下述式(I)或(Ia)的新化合物。本专利技术还提供了包含式(I)或(Ia)的化合物的药物组合物，因为它们在体外和细胞模型中调节RORγ，表明这些化合物具有制药学上令人感兴趣的性质。因此，本专利技术的其他目的包括治疗方法，所述方法包括给药所述药物组合物以治疗与RORγ相关的疾病例如自体免疫疾病、炎性疾病疾病、代谢疾病、纤维化疾病和胆汁淤积性疾病。本专利技术还提供了式(I)或(Ia)的化合物，其用作药物。本专利技术还提供了式(I)或(Ia)的化合物，其用于治疗与RORγ相关的疾病的方法中。本专利技术的其他目的，包括式(I)或(Ia)的优选化合物、式(I)或(Ia)的化合物的制备方法以及与或不与其他化合物相组合的优选医学用途或方法，被提供在详细描述中。附图说明在图和文本中使用的缩略语：-ACLF慢加急性肝衰竭-ADME吸收、分布、代谢和排泄-ALF急性肝衰竭-ASH酒精性脂肪性肝炎-BINAP2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-联萘-CD分化抗原簇-CDCl3氘代氯仿-CFA弗氏完全佐剂-CH2Cl2二氯甲烷-CH3CN乙腈-CIA胶原诱导性关节炎-CMC羧甲基纤维素-CNS保守的非编码序列-COPD慢性阻塞性增殖疾病-Cpd：化合物-Cs2CO3碳酸铯-DavePhos2-二环己基膦-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯-DIPEAN,N-二异丙基乙胺-DMAP4-(二甲基氨基)吡啶-DMEMDulbecco改良的Eagle培养基-DMF二甲基甲酰胺-DMSO二甲基亚砜-eADME早期吸收、分布、代谢和排泄-EAE实验性自体免疫性脑脊髓炎-EAM实验性自体免疫性心肌炎-EDCI.HClN-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐-equiv当量-Et2O二乙醚-EtOAc乙酸乙酯-H2O水-H2SO4硫酸-HCl盐酸-H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ia)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.27 EP 17305092.31.一种式(Ia)的化合物其中，R1a是氢原子、卤素原子、腈基、硝基(NO2)、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基或杂环基；R1b是氢原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基或杂环基；R1c是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、杂环基、氰基、酰氨基或羟基；R1d和R1e独立地是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基；其中R1a、R1b、R1c、R1d和R1e中的至少一者不是氢原子；R2是(C3-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)环烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C14)芳基或任选地被(C1-C6)烷基或卤素取代的杂环基；R’2是氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C14)环烷基、任选地被(C1-C6)烷基取代的(C6-C14)芳基或任选地被(C1-C6)烷基取代的杂环基；或者R2和R’2可以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基；L1是NR7-CO-CH2、NR7-CO-、NR7-CO-C(CH3)2、CO-NH-CH2、CO-NH或CO-NH-C(CH3)2基团；R7表示氢原子或(C1-C6)烷基；L2表示键、(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基或CR8R’8基团；前提是当L1是NR7-CO-或CO-NH基团时，L2表示(C1-C6)烷基、(C3-C14)环烷基或CR8R’8基团；R8和R’8独立地是氢原子或(C1-C6)烷基；R8和R’8可以与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；X1、X2、X3、X4、X5独立地是碳或氮原子；X6表示CH基团或氮原子；X7表示硫原子、SO2基团或氧原子；并且R4是氢原子，任选地被羟基或烷氧基取代的烷基，卤素原子，烷氧基或羟基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a是氢原子、卤素原子、腈基、硝基(NO2)、任选地被至少一个卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂双环己基或氮杂环庚烷基，其中所述哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基或氮杂双环己基可以任选地被至少一个(C1-C6)烷基取代。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：R1a是氢原子、卤素原子、腈基、硝基(NO2)、任选地被至少一个卤素原子取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)二烷基氨基、哌啶基、吗啉基、氮杂双环己基或氮杂环庚烷基，其中所述哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基可以任选地被至少一个(C1-C6)烷基取代；R1b是氢原子；R1c是氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；并且R2是芳基或杂芳基，并且R’2是氢原子。4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中X6是氮原子并且X7是SO2基团或氧原子。5.根据权利要求1或4任一项所述的化合物，其中L1是NR7-CO-基团并且L2是CR8R’8基团。6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中：R1a是卤素原子(例如溴)、(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基，特别是甲基，这种甲基可以被卤素原子取代，例如三氟甲基)、(C1-C6)二烷基氨基(例如二甲基氨基或二乙基氨基，特别是二甲基氨基)、哌啶基(例如哌啶-1-基)、吗啉基(例如吗啉-4-基)、氮杂双环己基(例如3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)或氮杂环庚烷基(例如氮杂环庚烷-1-基)，其中所述哌啶基、吗啉基、氮杂双环己基或氮杂环庚烷基可以任选地被至少一个(C1-C6)烷基取代；R1b是氢原子；R1c是氢、(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基，特别是甲基)或(C1-C6)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基)；R1d和R1e是氢原子；R2是苯基或杂环基(例如取代或未取代的呋喃基，特别是5-甲基呋喃基，更特别是5-甲基呋喃-2-基)；L1表示NH-CO-基团；L2表示CH2基团或式(III)或式(IV)的基团R4是氢原子、卤素原子(例如氟原子)、(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基，特别是甲基)或(C1-C6)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基，特别是甲氧基)；环是X3的取代基(在所述L1-L2基团的间位或对位)；并且X6是氮原子，且X7是SO2基团或氧原子。7.根据权利要求1至6任一项所述的化合物，其中：R1a是杂环基(特别是哌啶基(例如哌啶-1-基))；R1c是(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基，特别是甲基)；R2是杂环基(例如取代或未取代的呋喃基，特别是5-甲基呋喃基，更特别是5-甲基呋喃-2-基)；L1表示NH-CO-基团；L2表示CH2基团；R4是氢原子；环是X1、X2或X3的取代基、特别是X3的取代基(在所述L1-L2基团的间位或对位)；并且X6是氮原子且X7是SO2基团。8.根据权利要求1至7任一项所述的化合物，其特征在于它选自：2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)苯基]-N-{苯基[2-(哌啶-1-基)苯基]甲基}乙酰胺；2-[5-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-N-{苯基[2-(哌啶-1-基)苯基]甲基}乙酰胺；2-[5-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2-氟苯基]-N-{苯基[2-(哌啶-1-基)苯基]甲基}乙酰胺；2-[5-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2-氟苯基]-N-{[4-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基](苯基)甲基}乙酰胺；2-[5-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)苯基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；2-[5-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-N-{[4-甲基-2-(吗啉-4-基)苯基](苯基)甲基}乙酰胺；2-[2-氟-5-(吗啉-4-基)苯基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](苯基)甲基}乙酰胺；N-[(2-溴-4-甲基苯基)(苯基)甲基]-2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺；2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯基]-N-{[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；N-[(2-溴-4-甲基苯基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯基]乙酰胺；2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯基]-N-{[4-甲氧基-2-(4-甲基哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯基]-N-({4-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基}(5-甲基呋喃-2-基)甲基)乙酰胺；N-{[2-(二甲基氨基)-4-甲氧基苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}-2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯基]乙酰胺；N-[(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-甲氧基苯基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯基]乙酰胺；2-[2-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-N-{[5-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2-甲基苯基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；N-[(2,4-二甲基苯基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2-甲基苯基]乙酰胺；2-[2-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；N-[(2-溴-4-甲基苯基)(5-甲基呋喃-2-基)甲基]-2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2-甲基苯基]乙酰胺；N-[(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-甲基苯基)(苯基)甲基]-2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)苯基]乙酰胺；N-[(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-甲基苯基)(苯基)甲基]-2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-3-甲基苯基]乙酰胺；2-[4-(1,1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)苯基]-N-{[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}乙酰胺；N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基)苯基](5-甲基呋喃-2-基)甲基}-2-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]乙酰胺；N-{[4-甲基-2-(哌啶-1-基...

【专利技术属性】
技术研发人员：让·弗朗索瓦·德洛梅尔，恩里科·佩尔斯皮卡切，祖海尔·马吉德，佩吉·帕罗什，罗伯特·瓦尔恰克，帕斯卡·博内，雅德·福格哈，
申请(专利权)人：基恩菲特公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR