一种瑞卡帕布的简便制备方法技术

本发明专利技术涉及一种瑞卡帕布的简便制备方法，该方法使用2‑甲基‑3‑硝基‑5‑氟苯甲酸酯和4‑(N‑甲基‑N‑PG基氨基甲基)苯甲酸酯于碱作用下缩合，所得缩合产物和环氧乙烷羟乙基化反应、磺酰氯保护、催化加氢吲哚环化制备2‑(4‑甲氨基甲基)苯基‑3‑(2‑磺酸酯基)乙基‑6‑氟‑1H‑吲哚‑4‑甲酸酯，然后和氨经SN2取代反应、酰胺化反应“一锅法”制备瑞卡帕布。该方法原料价廉易得，工艺流程短，操作简便，废水量少，绿色环保，有利于瑞卡帕布的工业化生产。

A Simple Method for Preparing Ricapab

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卡帕布的简便制备方法
本专利技术涉及一种瑞卡帕布的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
技术介绍
瑞卡帕布(Ⅰ)，中文名又称芦卡帕尼、芦卡帕利，英文名为Rucaparib，商品名为Rubraca，是一种新的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribosepolymerase，PARP)抑制剂，能够阻止癌细胞在全身扩散的基因突变，用于治疗经过两线或两线以上化疗且伴有BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌。该药最先由纽卡斯尔大学发现，后被辉瑞收购，2011被卖给Clovis公司，于2015年4月被美国食品药品监督管理局(FDA)授予治疗卵巢癌突破性疗法的资格，并于2016年12月加速审批上市，作为单一疗法用于难治性晚期卵巢癌患者。瑞卡帕布化学名为8-氟-1,3,4,5-四氢-2-[4-[(甲基氨基)甲基]苯基]-6H-吡咯并[4,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-酮，CAS号283173-50-2，其化学结构式如下：US20060063926，CN101027306采用合成路线1合成瑞卡帕布，合成路线1如下：路线1路线1以对溴苯甲醛经过碳碳偶联、还原氨化、氨基保护和脱三甲基硅基反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ的瑞卡帕布的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中和碱1存在下，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ经缩合反应得到化合物Ⅳ；进一步的，使化合物Ⅳ和环氧乙烷经羟乙基化反应，然后，在磺酰氯‑碱2条件下进行磺酸酯化反应制备化合物Ⅴ；

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ的瑞卡帕布的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中和碱1存在下，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ经缩合反应得到化合物Ⅳ；进一步的，使化合物Ⅳ和环氧乙烷经羟乙基化反应，然后，在磺酰氯-碱2条件下进行磺酸酯化反应制备化合物Ⅴ；(2)于溶剂B中和催化剂存在下，化合物Ⅴ经催化加氢形成吲哚环，制得化合物VI，滤除催化剂；使化合物VI和氨经SN2取代反应、酰胺化反应“一锅法”制备瑞卡帕布(Ⅰ)；上述结构式中，R为甲基、乙基、丙基、丁基或苄基；PG为苄基、对甲基苄基或对甲氧基苄基；R'为甲基、苯基或对甲基苯基。2.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、氯苯之一或组合；优选的，所述溶剂A和2-甲基-3-硝基-5-氟苯甲酸酯(化合物Ⅱ)的质量比为(3～15):1。3.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述溶剂A与化合物Ⅱ的质量比为(6～12):1；优选的，溶剂A总量的1/6～1/4与化合物Ⅱ混合滴入反应体系中。4.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述碱1为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合；优选的，所述碱1用量和化合物Ⅱ、化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-2.0):(0.9-1.3):1。5.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法，其特征在于步骤(1)中缩合反应温度为30～100℃；优选，缩合反应温度为50～75℃。6.如权利要求1所述的瑞卡帕布的制备方法，其特征在于，步骤(1)羟乙基化反应所用环氧乙烷和化合物Ⅲ的摩尔比为(1.0-1.2):1；优选羟乙基化反应温度为10～80℃，进一步优选，羟乙基化反应温度为20～4...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，刘月盛，王素平，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37