一种治疗癌症的化合物及其用途制造技术

如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1‑R13分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1‑C4烷基或C3‑C6环烷基；X为卤素。本发明专利技术提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，具备一定的抗癌活性，尤其对乳腺癌(BRCA突变乳腺癌)、卵巢癌(BRCA突变卵巢癌)、胰腺癌(BRCA基因突变的胰腺癌)癌细胞有抑制作用，对癌症有一定疗效。

A Compound for the Treatment of Cancer and Its Application

Compounds as shown in Formula I or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvents: R1 R13 are separately selected from H, deuterium, non-deuterized or partially deuterized or fully deuterized C1 C4 alkyl or C3 C6 cycloalkyl; X is halogen. The compounds and salts, hydrates or solvents provided by the invention have certain anticancer activity, especially inhibiting the cancer cells of breast cancer (BRCA mutant breast cancer), ovarian cancer (BRCA mutant ovarian cancer), pancreatic cancer (BRCA gene mutant pancreatic cancer), and have certain curative effect on cancer.

【技术实现步骤摘要】
一种治疗癌症的化合物及其用途
本专利技术涉及一种治疗癌症的化合物及其用途。
技术介绍
癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。研发一种能够有效治疗癌症的新药，显得尤为重要。Rucaparib由克洛维斯肿瘤公司研发，其结构式为：其是首个用于人类癌症疗法的PARP抑制剂，临床研究表明其具有良好的生物活性。氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(ScottL.Harbeson,RogerD.Tung.DeuteriuminDrugDiscoveryandDevelopment，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于通过对Rucaparib化合物进行氘代，得到一类抗BRCA基因突变的癌症、药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低有毒副作用的代谢产物的氘代药物，用于治疗癌症。本专利技术提供了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1-R12分别独立选自H、氘，R13分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；X为卤素。进一步地，R13分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基。进一步地，所述C1-C4烷基为甲烷，R1-R12分别独立选自H、氘。进一步地，R13为全氘代的甲烷，R7-R12分别独立选自H、氘；所述卤素为F、Cl或Br；优选为F。优选地，所述化合物选自如下结构式之一：优选如下化合物：一种上述化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)将化合物A溶于有机溶剂中，加入硼氢化钠或氘代硼氢化钠还原剂，室温搅拌反应1～3小时，分离、浓缩；(2)将(1)制得的初品溶于有机溶剂中，加入三乙胺，滴加甲磺酰氯，室温搅拌反应1～4小时，洗涤、分相、浓缩；(3)将步骤(2)制得的初品溶于有机溶剂中，加入三乙胺、滴加入甲胺盐酸盐或氘代甲胺盐酸盐，室温搅拌反应至结束，洗涤、分离、柱色谱纯化；其中，化合物A与还原剂的摩尔比为1:(1～1.5)，化合物A与步骤(2)中三乙胺、甲磺酰氯摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)，化合物A与步骤(3)中三乙胺、甲胺盐酸盐或氘代甲胺盐酸盐摩尔比为1：(1～1.5)：(8～12)。本专利技术还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备抗癌药物中的用途。进一步地，所述药物是治疗卵巢癌或胰腺癌的药物。更进一步地，所述卵巢癌为BRCA突变卵巢癌，所述胰腺癌为BRCA基因突变的胰腺癌本专利技术还提供了一种药物组合物，它含有有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本专利技术提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物，具备一定的抗癌活性，尤其对卵巢癌(BRCA突变卵巢癌)、胰腺癌(BRCA基因突变的胰腺癌)癌细胞有抑制作用，对癌症有一定疗效。如本文所用，“烷基”包括直链或支链的烷基。优选的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015％)，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于97％，更佳地大于99％，更佳地大于99.5％。活性成分如本文所用，术语“本专利技术化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本专利技术化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本专利技术化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：磷酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。更进一步的，药学上可接受的盐优选为右旋樟脑磺酸，磷酸盐。辅助性成分所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本专利技术药物组合物配合使用，仍然应属于本专利技术保护的范围。药物组合物和施用方法由于本专利技术化合物具有优异的抗癌作用，因此本专利技术化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本专利技术化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解癌症。本专利技术的药物组合物包含安全有效量范围内的本专利技术化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本专利技术化合物/剂，更佳地，含有10-600mg本专利技术化合物/剂，更佳地，含有10-300mg本专利技术。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本专利技术的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。本专利技术化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

【技术特征摘要】
2017.10.12 CN 20171094865361.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1-R12分别独立选自H、氘，R13分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6环烷基；X为卤素。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1-R12分别独立选自H、氘，R13分别独立选自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基；和/或，所述卤素为F、Cl或Br；优选为F。3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述C1-C4烷基为甲烷，R1-R12分别独立选自H、氘。4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R13为全氘代的甲烷，R7-R12分别独立选自H、氘。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自如下结构式之一：6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自如下结构式之一：7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐为所述化合物的磷酸盐、右旋樟脑磺酸盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜武，樊磊，艾朝武，陈锞，李兴海，陈元伟，
申请(专利权)人：成都海创药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51