本发明专利技术涉及一种4‑氨基‑2‑氯‑3‑硝基吡啶的环保制备方法。该方法利用3‑氨基丙腈和三氯硝基乙烯经1,4‑加成反应和环化反应得到4‑氨基‑2,2,3‑三氯‑3‑硝基‑1,2,3,6‑四氢吡啶，然后用缚酸剂消除氯化氢制得4‑氨基‑2‑氯‑3‑硝基吡啶。本发明专利技术反应选择性好，目标产物收率好、纯度高，经“一锅法”进行，工艺流程短，操作安全简便，条件温和，无废酸废水，绿色环保，成本低。
An environmentally friendly preparation method of 4-amino-2-chloro-3-nitropyridine
【技术实现步骤摘要】
一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的环保制备方法
本专利技术涉及一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的环保制备方法，属于化学化工
技术介绍
4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶是一种重要的吡啶衍生物，可用于制备抗病毒水解酶抑制剂，核苷衍生物(E1活性酶抑制剂)等医药农药活性化合物。现有4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备技术都采用对4-氨基-2-氯吡啶硝化的方法。如世界专利W0200684281利用90％发烟硝酸与浓硫酸作为混酸进行硝化反应，得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶，然后经柱层析分离得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，收率44％。世界专利W02007047793利用70％的发烟硝酸与浓硫酸作为混酸进行硝化反应，然后利用硅胶柱色谱法进行一构图分离，得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶，比例为70:25，以及5％的杂质。该方法需要使用大量混酸，废酸废水量大，分离困难，收率低，难以工业化生产。中国专利CN103819398A利用65％的硝酸与浓硫酸作为混酸对4-氨基-2-氯吡啶进行硝化反应，得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶和4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶的混合物，然后利用乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，收率为75～85％，纯度为95～99％。同样具有废酸废水量大，重结晶溶剂易燃易爆，安全操作高，环保性差，限制了工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的环保制备方法。该方法条件温和、产物收率高，无废酸，废水量少，适于绿色工业化生产。本专利技术技术方案如下：一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：在溶剂和碱催化剂存在下，3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯经1,4-加成反应和环化反应得到4-氨基-2,2,3-三氯-3-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶；加入缚酸剂消除氯化氢得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。以上反应“一锅法”进行。根据本专利技术的方法，优选工艺条件及量比如下：根据本专利技术，优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或组合；所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(2-15):1；进一步优选，所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(5-10):1。根据本专利技术，优选的，所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或4-二甲氨基吡啶；所述碱催化剂的质量占3-氨基丙腈的质量的1％-10％。优选的，所述碱催化剂的质量占3-氨基丙腈的质量的1％-3％。根据本专利技术，优选的，所述3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯的摩尔比为(0.9-1.3):1。根据本专利技术，优选的，所述1,4-加成反应和环化反应温度为10-80℃，进一步优选，该反应温度为30-60℃。所述1,4-加成反应和环化反应时间为2-8小时，优选反应时间为3-5小时。根据本专利技术，优选的，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；所述缚酸剂和3-氨基丙腈的摩尔比为(1.0-3.0):1。根据本专利技术，优选的，所述消除氯化氢的反应温度为10-80℃，进一步优选反应温度为20-60℃。所述消除氯化氢的反应时间为1-6小时，优选反应时间为2-4小时。本专利技术中的各反应是“一锅法”进行，所得目标产物的分离提纯等后处理按现有技术。进一步优选的，本方法还包括以下产物后处理方法：反应完成后，冷却至20-35℃，过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入异丙醇、活性炭，55-60℃脱色，趁热过滤，重结晶，再过滤、干燥，得到淡黄色固体4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。气相纯度99.8％。本专利技术的方法描述为以下合成路线：本专利技术的一个优选方案如下：一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：向带有搅拌、温度计、回流系统的反应器中，加入60～70重量份的溶剂四氢呋喃、甲醇或乙腈，7～8重量份的3-氨基丙腈，17-18重量份的三氯硝基乙烯，0.1～0.12重量份的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲氨基哌啶，50-55℃搅拌反应3-4小时，然后冷却至30-40℃，加入10～32重量份的碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠，40-60℃搅拌反应3-4小时，然后冷却至20-25℃，过滤，滤饼用15～25重量份四氢呋喃洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入40～50重量份异丙醇，0.3～0.5重量份活性炭，55-60℃脱色1小时，趁热过滤，重结晶，过滤，干燥，得到淡黄色固体4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。本专利技术的技术特点和优益效果：1、本专利技术提供了一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的绿色环保制备方法，本方法利用3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯经1,4-加成反应和环化反应得到4-氨基-2,2,3-三氯-3-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶，然后利用缚酸剂消除氯化氢得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。2、现有技术集中于4-氨基-2-氯吡啶硝化制备4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶，由于氨基的邻对位效应，产生较多的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶异构体。本专利技术充分利用所用原料的官能团位置和反应特点，反应活性适宜，选择性好，目标产物收率好、纯度高，本专利技术利用硝基的官能团，位置专一地得到4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶,无异构体4-氨基-2-氯-5-硝基吡啶产生。4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶产物收率在90％以上，纯度99.5％以上，可达99.8％。3、本专利技术的方法中1,4-加成反应和环化反应、缚酸剂消除氯化氢等反应过程“一锅法”进行，工艺流程短，操作安全简便，条件温和。4、本专利技术的方法不使用浓硫酸及硝酸，无废酸废水产生，绿色环保，成本低，有利于4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的绿色工业化生产。更进一步可以用于制备核苷衍生物(E1活性酶抑制剂)、腺苷高半胱氨酸水解酶抑制剂、PLK1重组蛋白抑制剂、苯并咪唑等药物。具体实施方式以下结合实施例详细说明了本专利技术，但本专利技术不仅局限于此。实施例所用三氯硝基乙烯可以市购，或经三氯乙烯、硝酸高温气相硝化制备，其余原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。产品纯度为气相纯度，采用岛津气相色谱仪GC2010PLUS测定。实施例1：4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备向带有搅拌、温度计、回流系统的反应器中，加入60公斤的四氢呋喃，7.5公斤(107摩尔)3-氨基丙腈，17.5公斤(100摩尔)三氯硝基乙烯，0.1公斤DBU，50-55℃搅拌反应4小时，然后冷却至30-40℃，加入30.5公斤(220摩尔)碳酸钾，55-60℃搅拌反应3小时，然后冷却至20-25℃，过滤，滤饼用20公斤四氢呋喃洗涤，合并滤液，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入45公斤异丙醇，0.5公斤活性炭，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种4‑氨基‑2‑氯‑3‑硝基吡啶的制备方法，包括步骤：在溶剂和碱催化剂存在下，3‑氨基丙腈和三氯硝基乙烯经1,4‑加成反应和环化反应制得4‑氨基‑2,2,3‑三氯‑3‑硝基‑1,2,3,6‑四氢吡啶；加入缚酸剂消除氯化氢制得4‑氨基‑2‑氯‑3‑硝基吡啶。
【技术特征摘要】
1.一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：在溶剂和碱催化剂存在下，3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯经1,4-加成反应和环化反应制得4-氨基-2,2,3-三氯-3-硝基-1,2,3,6-四氢吡啶；加入缚酸剂消除氯化氢制得4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶。2.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或组合。3.如权利要求1或2所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(2-15):1；优选，所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(5-10):1。4.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述碱催化剂为哌啶、四氢吡咯、吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或4-二甲氨基吡啶；优选的，所述碱催化剂的质量占3-氨基丙腈的质量的1％-10％。5.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述3-氨基丙腈和三氯硝基乙烯的摩尔比为(0.9-1.3):1。6.如权利要求1所述的4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法，其特征在于所述1,4-加成反应和环化反应温度为10-80℃；优选该反应温度为30-60℃。7.如权...
【专利技术属性】
技术研发人员：鞠立柱，戚聿新，胡金山，王涛，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37
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