一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法技术

本申请提供一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法，属于杂环化合物技术领域。将加替环合酯、(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷、反应溶剂、有机碱、路易斯酸混合，在设定温度下反应完全，降温过滤，滤液升温后加入L‑(+)‑酒石酸，保温析晶，冷却后离心甩滤、洗涤，烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐；将莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢的溶液中，升温，保温反应完全，析晶，降温后离心甩滤、打浆、烘制。本方法制备的盐酸莫西沙星，实现了一锅法反应，选择性和转化率较已披露的方法高，节能、后处理方便，适合工业化生产，HPLC＞99.9％。

A preparation method of moxifloxacin hydrochloride and its intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法
本申请涉及一种盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法，属于杂环化合物

技术介绍
盐酸莫西沙星由拜耳公司1999年12月在美国FDA上市，2002年盐酸莫西沙星片经SFDA批准进口并在中国上市，目前在包括美国、德国及其他欧盟国家在内的90多个国家和地区上市，商品名：盐酸莫西沙星氯化钠注射液2001年在美国上市，于2004年在中国上市，剂量400mg(莫西沙星)/250ml，迄今在包括美国、德国及其他欧盟国家在内的40多个国家和地区上市。目前，我国医院所用的处方药物市场中，抗感染类药品是用量最大的品类，在日益扩容的医药市场中具有举足轻重的作用。据中国医药工业信息中心发布的《中国医院市场用药格局》报告书显示，2006年～2010年5年间，国内22个城市样本医院中抗感染类药物占据了全部用药市场的24.19％。2010年国内22城市样本医院抗感染类药品用药金额已达到200亿元，同比增长13.71％，占全部用药的23.25％，喹诺酮类药物用药金额已达到了17亿元人民币，同比增长了5.60％，若以此推算，全国喹诺酮类处方用药可达69亿元，5年间，平均增长率超过10％(蔡德山.喹诺酮类药物：新老产品齐发力.中国医药报.2011年7月7日第7版)。莫西沙星属第四代氟喹诺酮类化学合成抗菌素药物，既保留了良好的抗革兰阴性菌活性，又具有较强的抗革兰阳性菌及厌氧菌、支原体、衣原体等活性。在已完成的20余项临床试验中，莫西沙星体现了良好的耐受性和安全性，在临床上对治疗社区获得性肺炎，慢性支气管炎急性发作，泌尿生殖系感染，急性鼻窦炎等感染性疾病中，疗效显著，是一个非常有临床应用前景的抗菌药物。自从上市以来，以其抗菌谱广，抗菌力强，体内分布广，体内药物浓度高，半衰期长，疗效好，副作用小，与其他抗菌药物无交叉耐药性，几乎无光敏反应等优点而得到临床广泛应用。近年来治疗领域不断扩展，发展速度非常迅猛。现有经报道的盐酸莫西沙星合成方法主要有：拜耳在其原始专利EP1998007237及EP0550903中披露合成路线为：按此路线合成，其整体收率只有42％-46％(针对喹啉羧酸计算)，工艺中使用较为活泼的醇钾，反应条件苛刻并且步骤繁琐，发生的副反应会比较多，纯化难度大，从收率及质量的角度出发，其路线不具有足够的竞争力。专利EP0550903中还披露直接使用加替羧酸与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷缩哌制备盐酸莫西沙星，其工艺路线如下：该条路线的反应选择性较低(生成较大组份的6-位取代异构体)，反应毕需通过柱层析来进行纯化，其成本太高并且效率偏低，故而该路线基本没有工业化放大的意义。专利WO2008059521中提到以喹啉氰(或喹啉酰胺)为原料，与莫西沙星小环(或8-位保护的小环衍生物)进行缩哌反应，经过水解、成盐后得到盐酸莫西沙星，其涉及的主要反应路线如下：其中R1可以代表H、三甲基硅基、酯基、三苯基甲基等。以喹啉酰胺为原料，反应如下：其中R1可以代表H、三甲基硅基、酯基、三苯基甲基等，R2、R3代表C1-C5的直链或支链烷基。此路线分析来看，首先，喹啉酰胺或喹啉氰原料难得且价格要较喹啉羧酸和喹啉酯来得高，原料的供应链窄，其成本要高得多，不适合工业化；其次，用保护基的侧链进行取代的方式，还同样面临原料成本高、供应不足的问题，这不仅增加了处理步骤及可能的杂质引入，还存在工业化难度较大的问题。专利US5157117(同族专利CN1031795)中披露，可以先通过硼酸与有机酸(如乙酸、丙酸、三氟乙酸等)或酸酐(如乙酐、丙酐或三氟乙酸酐等)，在氯化锌的催化下进行缩合制备三酸基硼酸酯，然后再与喹啉酯(或喹啉羧酸)进行反应得到喹啉酯螯合物，再由硼配体螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷缩哌后水解、成盐制备盐酸莫西沙星，其通式如下：其中R代表H或者烷氧基，R’代表乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基等。另专利CN201010157258中提及，使用苯基硼酸螯合，反应如下：如以上螯合工序所述，步骤中用到不同的螯合试剂，某些螯合试剂成本较高，不仅增加反应步骤，还会产生更多副产物，整体的收率会降低。专利EP1992626A提出直接缩哌外加先用其他有机酸成盐来精制，达到去除杂质(尤其是光学异构体)的目的，路线如下：其披露收率为89.7％*90.2％*85％＝68.8％(针对加替羧酸)，实际更低，并且直接缩哌中6-位取代异构体仍偏大，工艺竞争力不强。
技术实现思路
有鉴于此，本申请首先提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，以克服现有制备方法所存在的产品纯度低、所用原料供应窄、价格高、收率低、合成步骤多、成本高等问题。具体地，本申请是通过以下方案实现的：一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：(1)制备莫西沙星乙酯酒石酸盐：将加替环合酯、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷、反应溶剂、有机碱、路易斯酸混合，在设定温度下反应完全，降温过滤，滤液升温后加入L-(+)-酒石酸，保温析晶，冷却后离心甩滤、洗涤，烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐。其中，有机碱为DBU、DABCO、四甲基胍、二异丙胺、三乙胺、二乙胺等中的一种或多种混合物，优选三乙胺或DBU；路易斯酸包括AlCl3、FeCl3、FeCl2、ZnCl2、CuCl2、BF3、AlBr3、ZnSO4、FeSO4等中的一种或多种，优选AlCl3和BF3；反应溶剂包括乙腈、THF、DMF、DMAC、甲苯、二甲苯、甲醇、吡啶等中的一种或多种，其中优选使用广泛的乙腈、DMF；反应温度为30-120℃，优选50-80℃；加替环合酯：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷：缚酸剂的摩尔比例为1：(0.8-1.5)：(0.8-1.5)，其中优选为1:(0.98-1.05)：(0.98-1.05)；催化剂的当量选择0.02-0.5，优选0.05-0.1；L-(+)-酒石酸的当量为0.3-3.0，优选0.5-1.0(所有当量均以加替环合酯计算)。(2)制备盐酸莫西沙星：将步骤(1)所得莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢的溶液中(HCl浓度10-30％，VHCl/M莫西沙星乙酯＝3-10)，升温至30-80℃，保温反应完全(反应完全时，TLC显示无明显莫西沙星乙酯斑点，展开剂为甲醇：丙酮：氨水＝15:5:3)，析晶，降温至0-20℃后离心甩滤、打浆、烘制。其中，氯化氢的溶液选择为HCl+水、HCl+CH3OH、HCl+乙酸乙酯、HCl+THF、HCl+CH3CH2OH、HCl+水+甲醇、HCl+水+乙醇等中的任一种，溶液配制可以选择盐酸+溶剂，也可选择将HCl气体通入某溶剂中，其中优选HCl+水或HCl+水+甲醇。本申请实现一锅法反应，从原料到盐酸莫西沙星制备总共两步，工艺损失较小，选择路易斯酸提高7位氟的活性，增强选择性及转化率，以中间体成盐，可以较大地去除光学异构体及工艺杂质，可将R,R-异构体从3％降低到0.1％以下，其他如6位取代异构体、N-甲基莫西沙星基本可以去除，杂质含量＜0.05％，最后总收率80％以上，远高目前披露的工艺收率。同时，本申请还提供了一种盐酸莫西沙星合成中的重要中间体，该盐酸莫西沙星中间体是由莫西沙星乙酯与L-(+)-酒石酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备莫西沙星乙酯酒石酸盐：将加替环合酯、(S,S)‑2,8‑二氮杂双环[4,3,0]壬烷、反应溶剂、有机碱、路易斯酸混合，在设定温度下反应完全，降温过滤，滤液升温后加入L‑(+)‑酒石酸，保温析晶，冷却后离心甩滤、洗涤，烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐；(2)制备盐酸莫西沙星：将步骤(1)所得莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢的溶液中，升温，保温反应完全，析晶，降温后离心甩滤、打浆、烘制。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备莫西沙星乙酯酒石酸盐：将加替环合酯、(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷、反应溶剂、有机碱、路易斯酸混合，在设定温度下反应完全，降温过滤，滤液升温后加入L-(+)-酒石酸，保温析晶，冷却后离心甩滤、洗涤，烘制后得莫西沙星乙酯酒石酸盐；(2)制备盐酸莫西沙星：将步骤(1)所得莫西沙星乙酯酒石酸盐投入含氯化氢的溶液中，升温，保温反应完全，析晶，降温后离心甩滤、打浆、烘制。2.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机碱为DBU、DABCO、四甲基胍、二异丙胺、三乙胺、二乙胺中的任一种或多种的混合物。3.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，路易斯酸包括AlCl3、FeCl3、FeCl2、ZnCl2、CuCl2、BF3、AlBr3、ZnSO4、FeSO4中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应溶剂包括乙腈、THF、DMF、DMAC、甲苯、二甲苯、甲醇、吡啶中的一种或多种。5.根据权利要求1-4任一项所述的一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为30-120℃；加替环合酯：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱庆国，张幸钟，胡德行，詹绪琴，方露露，周建斌，黄健，张斌，王兆刚，邱家军，
申请(专利权)人：浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33